你活得越久，患癌症的几率就越接近100%。而且，你体型越大，患癌症的几率也越大——体内细胞越多，突变就越多，这些突变可能促使肿瘤生长。这一点在比较同一物种（包括人类）的个体时是成立的，但当研究人员比较不同物种之间的癌症发生率时，这种趋势就会瓦解——这就是我们所说的佩托悖论。大象是地球上体型最大的哺乳动物之一，所以从数学上讲，它们患癌的几率应该是人类的100倍。然而，这些体重达八吨的动物死于癌症的比率仅为5%左右，而人类的这一比例为11%至25%。这是为什么呢？是新陈代谢率吗？能寄生于其他肿瘤的肿瘤？某些基因？
不出所料，答案归结于基因。几十年来，我们一直知道编码p53蛋白的基因是关键的肿瘤抑制基因。该蛋白指导身体对受损DNA做出反应，并阻止这些细胞（其突变可能导致不受控制的增殖能力）分裂。p53基因的问题会引发多种癌症，影响大脑、结肠、肝脏、骨骼以及身体其他部位。几年前，我们也知道，虽然人类只有一个p53基因拷贝，但大象却拥有惊人的20个拷贝，这使得细胞系统对受损DNA更加敏感，并优先选择细胞死亡，而不是试图修复受损的遗传密码。大象用基因武器对抗癌症的“刀光剑影”。
然而，癌症并非由一两个单一因素驱动，而是由一个相互作用的整个系统网络促成或抑制。因此，事实证明，并非只有p53基因家族赋予大象强大的抗癌保护能力。负责p53研究的团队之一发现，另一种名为LIF6的基因赋予大象更独特的抗癌优势。
“我们很好奇大象是否拥有更多的具有肿瘤抑制功能的基因拷贝，包括LIF，它是一种已知的肿瘤抑制基因，”芝加哥大学进化生物学家、本周在《细胞报告》上报道的新发现的联合研究员Vincent Lynch说道。“我们把重点放在LIF6上，因为据我们所知，它是唯一一个功能性的多余拷贝。所有其他拷贝都是‘死’的。”
他说的“死”是比喻。情况是这样的：所有哺乳动物都携带LIF基因，它编码一种称为白血球抑制因子（leukemia inhibitory factor）的细胞信号蛋白，该蛋白参与抑制细胞分化。人类和大多数哺乳动物只有一个基因拷贝。
你可能猜到了，大象携带多个拷贝——确切地说，是10个。经过8000万年的进化才产生了这些多余的拷贝，但新版本缺少激活基因所需的特定DNA片段，这意味着它们就那样“待着”，就像“死”了一样。更正式地说，你可以称它们为假基因。
不管怎样，在大象物种进化的某个时刻，其中一个基因拷贝LIF6，出于未知原因，又重新激活了。来自化石的DNA分析表明，乳齿象和猛犸象也保留了LIF6，Lynch预计，当p53拷贝进化并开始“起舞”时，这个基因也随之激活。
Lynch和他的合著者决定将LIF6称为“僵尸基因”，因为它的复活使其能够像一种杀伤活细胞的机制一样发挥作用。“这时，我们讨论过是否称它为‘拉撒路基因’，”Lynch实验室的研究生、该研究的主要作者Juan Vazquez说道。“但‘僵尸基因’似乎更合适。”
在大象体内，当细胞发生突变时，控制p53的基因家族会被激活。这些蛋白质的存在会激活LIF6，而LIF6蛋白质最终会攻击细胞的线粒体，导致有毒分子溢出到细胞的其他部分，加速细胞死亡。
Vazquez说，这种基因复苏在一般情况下极其罕见，尤其是对于一个功能是杀死细胞的基因。“如果不是因为其表达的非常特殊的性质——由p53调控——LIF6很可能会在携带僵尸基因的个体死亡之前就结束它们的生命，甚至无法遗传给后代。”
犹他大学的小儿肿瘤科医生Joshua Schiffman也研究过大象的癌症，他并未参与这项研究，他认为这项研究结果令人着迷。“我以前从未听说过僵尸基因，看到它与我们之前研究的p53机制联系起来，这令人兴奋。LIF6的这种‘复活’可能发生在5900万年前。这是大自然修改和完善抗癌机制的极其漫长的时间。”
但他强调，在这些发现真正值得庆祝之前，还需要得到验证。因为我们无法直接观察到活体大象体内LIF6及其蛋白质的运作，该团队只能在实验室环境中对细胞本身进行观察，而这些蛋白质在自然界中的行为可能存在一些关键差异。此外，可能还有其他基因会影响LIF6的功能和作用。
“p53是LIF6表达所必需的，”Vazquez说。“然而，我们也看到，降低LIF6的水平并不会按比例降低细胞死亡量，这表明p53并非在DNA损伤反应中杀死这些细胞的唯一途径。”
同样位于犹他大学的癌症研究员Lisa Abegglen也指出了该研究方法的一些细节问题，例如诱导DNA损伤和激活p53所使用的高浓度药物，并希望看到更多确凿的数据将LIF6与DNA损伤诱导的细胞凋亡联系起来。但与Schiffman一样，她认为这项研究是一个很好的开端。
研究结果中最诱人的一部分在于，弄清楚它们可能对人类癌症治疗意味着什么。现在就确定LIF6如何具体用于对抗人类癌症还为时过早，但Schiffman认为，新发现“为我们如何降低癌症提供了另一个研究途径，另一块拼图，并可能帮助我们找到创造性的方法来治疗，甚至有一天预防癌症。”例如，一种模仿LIF6功能的药物将是癌症治疗和预防的福音。
“大象长寿的潜在机制有很多，”Schiffman说。这些研究结果进一步拓展了我们在未来对抗癌症的可能选择范围。
