如果您正在寻找完美的病原体，那就非结核分枝杆菌莫属了。这种细菌几个世纪以来一直是人类健康的祸害，夺走了无数生命。即使在今天，全球仍有高达三分之一的人口感染，每年有超过一百万人因此丧生。
结核病感染之所以如此“完美”，源于其[致病机制](https://www.omicsonline.org/vaccines-against-mycobacterium-tuberculosis-exploring-alternate/ strategies-to-combat-a-near-perfect-pathogen-2161-1068.S1-003.php?aid=12610)。如果细菌能够侵入并定植在下呼吸道，就会立即引发一场战斗，免疫系统试图杀死入侵者。但通常情况下，免疫系统会失败，因为病原体有多种途径可以躲避攻击。
随着时间的推移，一场微观的冷战开始了，免疫系统的各个分支试图对抗细菌，但似乎从未能完成任务。这种无声的战斗可能会持续多年，直到免疫系统最终耗尽，允许细菌占领并最终侵蚀肺部。此时，预后将非常糟糕。
直到20世纪40年代，该病都没有有效的治疗方法。但抗生素的出现改变了这一局面。人们发现多种抗生素对结核分枝杆菌有效，并被标准化为清除感染的治疗方法。但这种看似的胜利是短暂的，因为到了20世纪90年代，耐药性变得泛滥。耐药性的 rise 促使世界卫生组织宣布该病卷土重来，并已成为全球公共卫生的危机。
抗生素耐药性的途径多种多样，其原因包括脂质代谢、DNA突变以及细胞壁维持等多种因素。一种特别重要的机制称为外排，即细菌发展出一种将抗生素排出细胞外的方法，使其无法造成损害。然而，这种特性的产生一直是争论的焦点。
外排是由细胞壁中的几种蛋白质（称为泵）进行的。在结核分枝杆菌中，这些外排泵始终存在。有些可以对抗生素起作用，但通常表达水平不足以阻止死亡。然而，当亚致死剂量的药物暴露时，泵会大量产生，从而挽救细胞免于毁灭。这也是为什么严格遵守治疗方案如此重要的原因之一。
然而，即使是遵守治疗方案的人仍然可能出现耐药性，这意味着肺部内部发生的其他因素可能导致了问题。然而，寻找这些分子过程是一个令人沮丧的尝试，因为实时检查感染者肺部细胞的活动几乎是不可能的。需要建立模型来模拟情况，并希望从中找到一些答案。
上个月，来自南非和美国的一组研究人员公布了这样一个模型。他们开发了一个实验室培养系统，能够模拟细菌与免疫系统中特定成员之间的战斗。他们发现，一种典型的感染机制也可能导致耐药性的发展。
该团队与一种与结核分枝杆菌相关的细菌——短隐杆菌——合作。这种菌株是更危险的结核病的一种替代品。这种替代意味着可以在没有严格生物安全控制措施的情况下进行实验。
为了模拟生物环境，研究人员开发了一个微流控装置来培养细菌。但他们的目标不是肺组织，而是想探索免疫细胞——巨噬细胞——的细胞内环境。
这一决定源于免疫系统与病原体之间战斗的一个已知阶段。感染开始时，许多细菌会被巨噬细胞吞噬以被杀死。但是，结核病有一种特定机制来阻止这个杀死过程，使其能够在细胞内生存。在这里，它可以生长、繁殖，并最终传播，而不受外部循环免疫细胞的威胁。据团队称，这可能是耐药性产生的地方。
一切就绪后，下一步是加入抗生素。他们使用了多种现有药物，包括利福平、异烟肼、氧氟沙星和潮霉素。团队预计细菌会随着时间的推移对所有抗生素产生耐药性，但令他们惊讶的是，他们发现只有一种药物——利福平——产生了耐药性。进一步的测试表明，这种作用是由于外排机制。
但这不是唯一的震惊。作为对系统模拟性和对巨噬细胞环境耐药性的二次检验，该团队测试了含有比细胞内更多的液体的环境。他们发现，在这些较大的液体体积中缺乏耐药性。耐药性仅在巨噬细胞环境中出现。
这项研究的结果表明，任何想用利福平治疗结核病的人都必须面对一个相当棘手的障碍。诚然，这项研究尚未在实际患者中得到证实。但如果这个过程正在发生，目前的治疗方法可能是不够的。
目前如何解决这个问题仍然是个谜，这意味着没有简单的答案。然而，有了这个模型，可能的选择可能很快就会实现。尽管这条途径可能无法解决结核病的全部问题，但至少通过弄清楚如何控制耐药性，治疗就可以继续使用，并最终拯救更多生命。
