抑郁症很复杂，治疗它也同样复杂。在数百万被诊断患有抑郁症的美国人中，高达30%的人难以通过现有药物找到缓解。即便如此，美国食品药品监督管理局（FDA）在过去30年里没有批准过一种真正意义上的新型抗抑郁药，这使得可用的选择既有限又普通。
然而，这种情况在2019年发生了改变。去年3月，FDA批准了两款似乎能靶向近期才与抑郁症联系起来的大脑通路的新疗法。由Sage Therapeutics公司以Zulresso的商品名销售的布瑞诺酮（brexanolone），是FDA批准的第一种专门用于治疗产后抑郁症的药物，适用于刚分娩的女性。由强生公司以Spravato的商品名销售的艾氯胺酮（esketamine），是致幻“派对药”氯胺酮（ketamine）的鼻喷剂版本。与大多数需要数周才能显效的标准抗抑郁药不同，这两种新药都能在数小时或数天内改善患者的症状。
医生们欢迎这些疗法，认为它们是应对多方面问题的创新方法。然而，许多人怀疑这些批准是否代表着心理健康护理的一场革命，并指出这些方法尚未得到充分证明或完全弄清楚。“虽然有新药问世是件好事，但我们仍然依赖于偶然的发现，”布罗德研究所（Broad Institute）的精神病学家史蒂文·海曼（Steven Hyman）说，该研究所与麻省理工学院和哈佛大学合作进行抑郁症研究。“当我们理解了这些机制，我们才真正迎来了一个转折点。”
高比例的治疗耐药性抑郁症，加上对人类大脑和遗传学知识的进步，促使科学家们认识到，一些疾病完全是不同的疾病，需要更细致的治疗。“在摸索了大约20年同一件事之后，我们开始意识到我们并没有取得多少进展，”加州大学旧金山分校的精神病学家沃尔特·邓恩（Walter Dunn）说。“很明显，抑郁症有多种类型，其病因也各不相同。”
大多数抗抑郁药，如百忧解（Prozac）和文拉法辛（Effexor），会调节多巴胺和血清素这两种对情绪调节至关重要的化学物质的脑信号通路。最近FDA批准的大多数新药都是这些配方的微小改进版本，这意味着它们对那些对原药无反应的患者作用很小。这些改进使得制药公司只需降低副作用风险或改变化学物质的吸收方式，就可以销售仿制药。反过来，这影响了对新机制和新药物的研究：由于抗抑郁药市场的利润有限，许多品牌在过去二十年里已经关闭了它们的心理健康研究项目。
但在过去的几年里，希望开始升温，当时小型临床试验表明，一种常见的兽用麻醉剂能迅速缓解一些患者的抑郁症状。氯胺酮及其衍生物艾氯胺酮不靶向多巴胺或血清素，而是与细胞表面的一个名为NMDA受体的分子结合。目前尚不清楚NMDA通路在抑郁症中的作用机制，也不清楚艾氯胺酮对所有类型的患者是否都能迅速且有效。但退伍军人事务部（Veterans Administration）已经开始发放处方（附带一些限制）。
FDA批准的另一款新药布瑞诺酮，靶向另一种称为GABA通路的生物机制。产后，个体的雌激素和孕激素水平会急剧下降——这种不平衡被认为会导致美国约七分之一的母亲患上抑郁症。布瑞诺酮模拟孕酮的一种产物，并与细胞表面的GABA受体结合。在两次临床试验中，50%服用该药的女性在两天内抑郁症状得到改善。
目前，布瑞诺酮只能通过静脉输液给药，需要患者在医院停留60小时。但加州大学旧金山分校的母婴精神病学家安娜·格莱泽（Anna Glezer）说，这只是患有严重未治疗抑郁症的母亲可能在病房里度过的时间的一小部分。“如果有办法可能缩短住院时间并让女性更快感觉好起来，这对母亲和婴儿都有好处，”她解释道。
这两种药物都因其高昂的成本和难以给药而受到批评。布瑞诺酮平均价格为34,000美元，外加数天的住院费用——尽管FDA批准意味着保险可能会支付至少一部分费用。与此同时，为了从无法获得专利的氯胺酮中获利，强生公司的研究部门Janssen分离出了S-氯胺酮（构成原药成分的两种镜像分子之一），并将其制成了鼻喷剂。其结果产品艾氯胺酮的单次剂量高达885美元，这还不包括在医生办公室给药的费用——这是必需的，因为该物质仍被“列管”。
研究人员还警告说，该药物的长期安全性未知，甚至有人怀疑艾氯胺酮的短期疗效。在Janssen进行的五项提交给FDA的临床试验中，有三项试验表明喷雾剂的疗效比安慰剂好不了多少。但该机构只需要两项阳性试验就可以批准一种药物，所以它开了绿灯。“我认为新的作用机制在某种程度上蒙蔽了人们的眼睛，忽略了一些本应是[仿制药]的‘致命缺陷’，”俄勒冈健康与科学大学的精神病学家埃里克·特纳（Erick Turner）说。
尽管如此，这些批准表明，在抑郁症方面，研究人员和联邦官员开始更有创意地思考。对禁忌物质的态度正在改变，许多州大麻合法化就证明了这一点，这为氯胺酮等非常规疗法打开了思路。“这些药物之所以会被滥用是有原因的；它们一定对大脑起作用，”特纳说。在过去的几个月里，FDA已经向开发裸盖菇素（psilocybin）的两个组织授予了“突破性疗法”指定——裸盖菇素是从致幻蘑菇中提取的化合物，用于治疗对其他药物无反应的抑郁症患者。如果临床试验成功，该机构将加快该疗法的批准速度，尽管预计这还需要几年时间。
对此，邓恩说，新药批准中最令人兴奋的可能是它们激发其他创新的潜力。通过揭示大脑化学与心理健康之间的新联系，药物制造商现在可以研发出针对特定疾病的靶向分子，并且不会导致滥用或依赖。例如，几家制药集团正试图模仿氯胺酮并聚焦于NMDA通路，但又不引起幻觉。
但这条路已经被证明是坎坷的：一些最有前途的靶向NMDA的药物在后期临床试验中失败了，而且在12月，Sage公司的一款实验性抗抑郁药（旨在作为布瑞诺酮的口服替代品）在一项大型临床试验中表现不如安慰剂。
这些糟糕的结果可能会让那些旨在开发抗抑郁药的公司望而却步，尽管市场潜力巨大且不幸的是在不断增长。布罗德研究所的海曼说：“我们知道存在巨大的未满足的医疗需求，但我们不知道如何从今天的状况走向成功。”抑郁症的生物学非常复杂，包括遗传、脑部炎症、慢性疼痛通路，甚至肠道微生物等因素。因此，只针对一个因素的疗法效果有限也就不足为奇了。
在抑郁症的驱动因素变得更清晰之前，海曼怀疑即使是有利可图的、FDA批准的药物也无法吸引制药行业重返抗抑郁药研究。氯胺酮和布瑞诺酮揭示的新机制大多是偶然发现的，而且这些药物在2019年获得可行性之前，经过了多年的开发。“拥有我们所拥有的东西很好，”海曼说，“但靠运气不是一个计划。”
