2009年的猪流感通常被人们视为“狼来了”的流感大流行。尽管人们对这种与1918年大流行株密切相关的病毒发出了严厉警告，但当年的流感季的致命性与往年差不多。然而，其影响却对年轻人尤为严重：超过一半的病例是24岁以下的人群，而死亡者中77%的年龄在24至65岁之间。
发表在《公共科学图书馆·病原体》杂志上的新研究表明，这种不寻常的影响可能归因于免疫系统对流感病毒反应的不对称性。这些发现可能为关于人们免疫系统对COVID反应为何不同的持续研究，以及公共卫生官员控制下一次大流行的能力提供信息。
几十年来，科学家们一直知道人体会学习它首次接触的疾病，并将其铭记终生，这是一种被称为“原始抗原印迹”的概念。因此，匹兹堡大学的一个研究团队想了解常见流感毒株——H1N1和H3N2——的感染如何能产生对彼此的免疫力，进而影响新兴大流行的形态。（人们很容易忘记，大流行性流感仍然是一种持续存在的威胁，并且每年全球有数十万人死于流感，尽管本季的病例大幅下降。）
他们研究了雪貂的流感，据研究的资深作者、流感研究员Seema Lakdawala说，雪貂的免疫反应会以与人类儿童非常相似的方式应对空气传播的流感感染。雪貂也容易感染SARS-CoV-2，并被用作研究其传播的模型。
他们首先用H1N1感染了一组雪貂，用H3N2感染了另一组。选择这些毒株是因为它们都具有大流行潜力（1918年的西班牙大流感是H1N1，而在1968年，一种H3N2毒株杀死了10万人），并且在全球人群中交替传播。
三个月后，研究人员将康复的雪貂重新暴露于流感。但这次他们颠倒了毒株：从H1N1康复的雪貂被放在了与目前感染H3N2的新动物相同的环境中，反之亦然。
雪貂暴露于新毒株的方式与人类生活相关。通常情况下，感染的雪貂和健康的雪貂会在几英尺的范围内被限制在一起14天——这比任何现实情况都更像两个人被困在一个房间里几周。相反，她的团队模拟了类似隔间办公室和家庭聚会的场景，让一些雪貂每天在一起8小时，连续5天，或者连续两天。
Lakdawala表示，这对于理解免疫防御在现实生活中的作用很重要。“如果你有足够长的暴露时间，你就可以克服（免疫系统）的屏障。我们想在这一点上说：如果你有先前的免疫力，并且暴露时间合理，那么你现在就受到了保护。”
该团队发现，免疫反应是单向的：从H1N1康复的雪貂对H3N2具有保护作用，但感染H3N2的雪貂仍然容易感染H1N1。Lakdawala说，原因尚不清楚，但这可能与不同病毒攻击人体细胞的方式有关。“我们假设每种病毒的作用方式相同，但实际上它们差别很大，并且它们诱导免疫反应的方式也不同。”这可能是因为在抵抗H1N1时，身体会产生更强的T细胞反应，从而能更好地抵抗不熟悉的流感。
Lakdawa说，这种单向免疫与2009年H1N1疫情的背景相符。“在此之前，‘我们大多数人都可能感染过H3N2病毒。因此，H1N1大流行的出现，在（先前的免疫力）的背景下确实令人着迷。”
与此同时，65岁及以上的老年人，在正常年份本应是流感死亡风险最高的人群，却对H1N1表现出惊人的强大免疫反应，这表明他们可能接触过一种身体仍然记得的旧H1N1毒株。
或许令人费解的是，交叉免疫与抗体无关。感染H1N1的雪貂产生了针对该毒株的抗体，而不是针对H3N2的抗体，但它们却同样具有抵抗力。
“我们总是谈论中和抗体以及它们的保护作用，”Lakdawala说。她说，它们很重要，但研究表明，其他不太明显的免疫系统机制也在发挥作用，赋予这种保护作用。
这一发现可能为研究COVID的先有免疫力提供新的研究方向，这种免疫力源于先前感染引起普通感冒的冠状病毒。2月份发表在《细胞》杂志上的一项由Lakdawala的一位合作者进行的研究发现，尽管大多数人在大流行前都具有一定水平的冠状病毒抗体，并且20%的人拥有能与SARS-CoV-2反应的抗体，但这些抗体实际上并未提供对COVID的保护。
“我们知道，先前冠状病毒的抗体不能中和SARS-CoV-2，”她说。“但这并不一定意味着你的易感性会相当。免疫反应还有其他要素。”
弄清这些要素可能对理解为什么人们对SARS-CoV-2产生如此不同的免疫反应，以及预测未来谁可能处于风险之中至关重要。“SARS-CoV-2很可能会成为一种季节性病毒，”她指出。
在一项对2015年至2018年间采集的血液样本的研究中，约有半数人通过一种称为T细胞的免疫系统成分，显示出可能对COVID具有某种先有免疫反应的迹象，这可能源于接触了较温和的冠状病毒。这些冠状病毒的传播周期规律，就像普通感冒一样。然而，还有待观察的是，这些周期如何影响了不同年龄组，甚至这一事实是否会改变对COVID的易感性。
但这也可能为公共卫生官员如何预防未来流感爆发提供信息。Lakdawa说，模型已经存在，可以考虑哪些年龄组多年来接触过哪些流感毒株。利用这些模型，“你可以构建一个更真实的模型，说明一种新兴病毒如何传播——以及重要的是，谁的风险最大——在人们住进医院之前。”
