Jyoti Madhusoodanan是一位居住在俄勒冈州波特兰的科学作家。本文最初发布于Undark。
自COVID-19大流行开始以来，科学家们以前所未有的速度发表了研究论文。其中最受关注的研究是临床试验，旨在确定特定疗法在人体中的安全性有效性。在过去六个月里，全球已批准了数百项此类试验。然而，有一类患者——哺乳期和孕期母亲——却被排除在外。
一项于5月在线发表的对亚洲、欧洲和北美927项COVID-19临床试验进行的分析发现，超过一半的试验明确排除了孕妇。其他试验则干脆没有提及孕妇可以参加。只有16项试验——不到2%——是专门针对孕妇的，这意味着它们旨在评估疗法对胎儿和孕妇的影响。这意味着，即使研究人员了解了哪些疗法对大多数人有效，医学界对这些疗法在怀孕期间的表现的理解仍将存在差距。
这个问题并非COVID-19研究特有。几十年来，孕妇一直被视为弱势群体，为了胎儿的健康，她们需要免受研究潜在危害的影响。这种观点部分源于20世纪中叶广泛开给孕妇服用的两种如今臭名昭著的药物所造成的悲剧：沙利度胺（thalidomide），导致全球数千名儿童出生时四肢畸形，而己烯雌酚（DES）则与母亲及其女儿癌症发病率升高有关。
但一些专家认为，旨在防止此类灾难的法规可能会造成另一种形式的损害。北卡罗来纳大学的生物伦理学家兼妇产科医生Anne Lyerly表示，临床试验数据几乎缺失，使得孕妇“广泛暴露”于未经评估其妊娠期安全性的药物。“将孕妇排除在临床试验之外并不能消除风险，”她指出。“风险只是从研究转移到了医生办公室，在那里，孕妇接受的治疗很少有可靠的数据支持她们的反应以及药物在妊娠期是否有效。”
事实上，如今我们对绝大多数药物如何影响母婴健康知之甚少。2002年在《妇产科》（Obstetrics and Gynecology）杂志上发表的一项研究发现，1980年至2000年间美国食品药品监督管理局（FDA）批准的90%的药物对胎儿畸形的潜在风险“未确定”。作者总结道，“对于孕妇及其医生来说，可获得的信息不足”以决定在研究期间引入的大多数药物的益处是否超过风险。
在过去的几年里，联邦机构已进行了一些改革，原则上应该有助于将更多孕妇纳入临床试验。但一些人认为，缩小数据差距还需要改变对风险的认知方式。北卡罗来纳大学的另一位生物伦理学家兼妇产科医生Amina White说，目前在研究方面，“焦点常常放在胎儿风险上，以至于我们未能认识到纳入孕妇的好处。”
White说，孕妇应该能够获得经过安全评估的药物。“这是一个公平的问题。”
当今的临床研究遵循联邦委员会于1979年制定的一套原则，该委员会在五年前成立，旨在加强人体生物医学和行为研究的伦理基础。最终报告中概述的关键原则包括“有利性”（beneficence），即研究人员有义务最大化收益并最小化风险；以及“公平性”（justice），它确保研究的收益和负担能够公平地分配给所有人群。
关于在怀孕期间使用药物是否违反这些原则的担忧，可以追溯到几十年前药物开发出现的问题。1938年推出的DES被宣传为预防流产和早产的药物。尽管1953年的一项研究发现该药对这两种结局均无效，但它仍被广泛使用。1971年，研究人员发现该药会导致服用DES的孕妇所生女儿患上一种罕见的阴道癌，从而导致FDA发出警告，禁止在妊娠期使用。随后的研究揭示了服用该药的孕妇及其女儿面临的其他风险。
从1957年开始，另一种药物沙利度胺被分发给全球数千名孕妇，作为治疗孕吐的药物。（值得注意的是，FDA当时因缺乏安全性证据而未批准该药在美国销售。）20世纪60年代，开始出现服用该药的妇女所生婴儿严重出生缺陷的报道；研究人员和监管机构最终认识到它是婴儿肢体畸形的罪魁祸首，并停止了在妊娠期使用。“这些事件显然影响了最终被编入我们今天所见的联邦法规的建议，”White说。
沙利度胺的特殊风险部分是由于不幸的时机——孕吐的症状通常与胎儿在子宫内形成四肢的时间重叠。通常情况下，孕早期服用的药物对器官和其他身体部位的形成有更大的影响，而孕晚期服用的药物可能会影响大脑发育和出生体重。“你可能在这些早期阶段破坏某些东西——可能产生终身影响——这种担忧非常沉重，”加州大学圣地亚哥分校的儿科研究员Christina Chambers说。
1977年，FDA发布了指导方针，将孕妇和“有生育能力的女性”排除在I期和II期临床试验之外，这两类试验用于测试新药的安全性有效性。随着1993年《NIH振兴法案》的通过，纳入某些研究成为可能，该法案旨在增加临床试验中的性别和种族多样性。
但尽管现在孕妇可以参加研究，但对她们参与的担忧依然存在。联邦法规目前要求任何涉及孕妇的研究都必须满足10项标准，包括“在科学上可行的情况下”，首先收集孕妇动物和非孕妇人类受试者的数据来评估风险，并且母亲或胎儿的任何风险必须是“为达到研究目标所能承受的最小风险”。
这些保护措施能否在悲剧发生前发现另一种像沙利度胺一样的药物尚不清楚。“我希望它会被发现，”匹兹堡大学机构审查委员会副主席、妇产科医生Beatrice Chen说。但Chen指出，有时药物对母亲和胎儿的风险直到药物上市后才会被发现。
这就是为什么一些研究人员认为监管机构从沙利度胺的悲剧中学到了错误的教训。“问题不是进行了研究但却有害，”Lyerly说。“问题在于，”她说，“沙利度胺在未经安全测试的情况下就被‘广泛分发使用’了。”
最近已经进行了监管改革，以将更多孕妇纳入研究。一个关键的转变是将孕妇归类为“病情复杂”而非“弱势”。乔治城大学的生物伦理学家Maggie Little说，后者通常是指囚犯和其他容易受到剥削或无法自行做出决定的人群。2018年，美国卫生与公众服务部将孕妇从其“易受胁迫或不当影响”的弱势对象名单中删除。FDA于2018年发布的指导草案完全避免使用该术语，承认有必要将孕妇纳入临床研究。
Little说：“现在需要的改变是文化上的转变。”“与其认为与孕妇进行研究是不道德的，”研究人员应该认为“不将她们纳入研究才是不道德的。”
然而，联邦法规并不强制要求纳入。最终决定权在于机构审查委员会的专家，他们仍然倾向于谨慎行事，宾夕法尼亚大学妇产科医生Michal Elovitz说。例如，当Elovitz和她的同事启动一项用于治疗COVID-19的恢复期血浆试验时，他们被要求提交大量证据来支持他们将孕妇和哺乳期妇女纳入研究的决定。Elovitz说，血浆输注通常用于治疗与怀孕相关的疾病，如某些免疫疾病或出血，因此他们必须提供的大量证据才能允许孕妇参与，这感觉“有点过分”。她补充说，在这种情况下，监管机构需要重新考虑他们认为足够进行试验的安全证据。“我们必须警惕仁慈何时会演变成父权主义。”
包含孕妇的试验通常成本更高，而且由于额外的安全和监测要求，启动时间更长。为了获得药物在妊娠期是否安全有效的证据，研究人员还需要招募足够数量的孕妇，这会增加试验的规模。此外，Lyerly说，制药公司担心如果发生损害，会产生责任保险问题。
由于缺乏纳入的动力，当今市场上的大多数药物在没有人类妊娠期使用数据的情况下就获批了。因此，这些数据通常是在药物上市后才获得的，在注册表中会跟踪女性的经验和可能的副作用。但专家表示，这种设计存在偏见，因为女性只有在发现她们认为与怀孕期间用药相关的严重反应时才会报告。头痛或疲劳等较轻的反应可能会被忽视，而注册表很少记录母亲或后代没有出现不良副作用的情况。“这限制了来自注册表的任何‘证据’的普遍性，”White说。
人们越来越认识到，药物并非胎儿的唯一风险——母亲的疾病也是。例如，如果不加以治疗，糖尿病会将先天性异常的风险从3%提高到高达25%。未经治疗的高血压可能导致婴儿早产数周。但直到最近，研究人员还没有足够的数据来了解哪些现有药物最能有效降低这些风险，以及正在使用的药物是否会带来自身的风险。
为了找到解决方案，NIH开始资助研究药物在妊娠期如何代谢。仅仅通过观察血液样本中的代谢变化就产生了新的信息，例如发现妊娠期肾脏过滤速度加快意味着孕妇需要更高剂量的通过肾脏从血液中过滤出去的药物。这对于一种常见的糖尿病药物和一种新的艾滋病药物都适用。
调查显示，许多孕妇热衷于参与临床研究。2013年，研究人员测试了一种常用的高血压药物来治疗子痫前期，这是一种危及生命的妊娠并发症。尽管研究参与者已经患有高危妊娠，但她们表示参加研究是因为她们宁愿承担任何潜在副作用的风险，以获得药物治疗的益处，而不是在34周时分娩——这是她们病情不治疗的可能结果。
在其他情况下，患者发现自己无法在试验之外获得所需的治疗。37岁的Marisa Sprowles出生时就患有丙型肝炎，这是她母亲小时候膝盖手术后输血的后果，然后传染给了她。这种病毒感染是可治愈的，尽管治疗费用一直很高，并且只有症状严重的患者才能获得保险覆盖。在怀孕期间，Sprowles抓住了一个机会，在匹兹堡的Magee-Womens研究机构的一个小型临床试验中接受治疗。她自己的感染得到了治愈，她和丈夫现在2岁的儿子也健康出生，没有感染疾病。
华盛顿大学西雅图分校的传染病研究员Sylvia LaCourse说：“情况略有进展。”一项英国大型COVID-19药物研究（Recovery trial）确实纳入了孕妇和哺乳期妇女。世界卫生组织（WHO）根据反馈意见，修改了其赞助的COVID-19临床试验，允许纳入孕妇。“每当一项包含孕妇的大型成功试验，它就会树立一个先例，”LaCourse说。她补充说，即使是少量孕妇研究参与者，也能阐明药物在妊娠期是否会表现出不同的行为。
当然，更大的包容性并不能消除风险。但在一个密切监测的研究中，它确实有可能在有害药物影响成千上万人的同时，提前被发现。Lyerly说，临床研究可以最大限度地减少潜在的伤害。“风险无法完全消除。但如果你不去看，并不意味着它就消失了。”
