Sara Talpos 是 Undark 的高级编辑，也是一名自由撰稿人，她的近期作品发表在 Science、 Mosaic 和 Kenyon Review。这篇文章最初发布在 Undark。
3月下旬的某个时候，迈阿密大学医疗系统（University of Miami Health System）的肺病学和重症监护专家Roger Alvarez注意到，他的一些低氧血症患者即使在使用呼吸机后仍在继续恶化。这给了他一个想法：与其直接将这些患者连接到呼吸机上，不如先用吸入性一氧化氮进行治疗？该气体通过放松和扩张肺部血管来增加血流量，它常用于治疗包括急性呼吸窘迫综合征在内的多种疾病。
碰巧的是，Alvarez一直在研究一种新型的、手掌大小的一氧化氮输送装置的功效——“我将这些装置放在了我的研究空间里，”他回忆道——因此，在获得制造商的许可和美国食品药品监督管理局（FDA）批准在一名患者身上使用该装置后，他和他的同事们开始设计一项针对患者志愿者的正式研究，以便获得清晰、明确的证据，证明一氧化氮能改善使用呼吸机的冠状病毒患者的预后。
当然，为了正确地进行这项研究——真正知道这种气体是关键因素——他的一位同事建议，他们应该排除那些已经在接受其他实验性冠状病毒疗法的COVID-19患者，包括抗疟疾和治疗狼疮的药物羟氯喹（商品名Plaquenil），以及托珠单抗（tocilizumab），一种常见的关节炎药物。
但Alvarez早已知道，这将是一个挑战。“我非常清楚地告诉他，从科学的角度我同意你的看法，”Alvarez说，“但我可以告诉你，如果你现在在迈阿密这样做，你的试验将没有病人。”这是因为绝大多数需要呼吸机的重症患者已经在使用这两种药物中的一种或两种。
最终，团队决定，如果他们想研究吸入性一氧化氮，就必须包括这些患者，即使这可能会使结果变得模糊。而这正是许多研究人员——特别是那些进行小型研究以探索新的COVID-19疗法的研究人员——可能很快面临的问题。
全国各大 主要 医院 早就将羟氯喹作为COVID-19的一线治疗方法，而最近几周，美国总统唐纳德·特朗普开始——在没有确凿证据的情况下——鼓吹其有效性和安全性。一项规模虽小但影响力很大的法国研究——许多批评者认为其设计得很差——进一步助长了羟氯喹的处方。一些临床试验医生表示，这一切都可能使审查任何新疗法是否真的有助于、甚至伤害COVID-19患者的努力变得复杂和延迟。
内布拉斯加大学（University of Nebraska）的传染病医生Andre Kalil说：“科学必须尽可能好，因为这是我们找到疗法并拯救生命的方式。”
当然，各种COVID-19疗法的临床试验正在进行中——FDA已经加大了批准新研究的能力。但研究人员正面临一个普遍的担忧，即随着大流行病斗争中大量未经批准的、临时的和非正式的实验活动，决定性地研究COVID-19干预措施所需的基线条件正变得越来越难以实现。他们还担心，如果公众开始相信羟氯喹的证据已经确定，很少有患者愿意参加临床试验。他们只想得到羟氯喹——而且已经有证据表明这种情况正在发生。
Alvarez说他理解。“如果[法国]的研究可以从好的方面来解读，而且是唯一可以的话，那么全世界的医生都在抓住这一点，因为我们想帮忙，”他说，“我们对我们所看到的感到害怕。我认为任何医生都会告诉你，这是可怕的，我们正病急乱投医，希望能帮助人们。”
然而，他和其他科学家说，所有这些“病急乱投医”的行为实际上可能正在阻碍国家找出治疗COVID-19最有效方法的进程。
在最近发表在《美国医学会杂志》（Journal of the American Medical Association）上的一篇社论中，Kalil回顾了2014年的埃博拉疫情，当时高质量的研究实施缓慢，最终未能及时找到有效的治疗方法。Kalil认为，研究治疗方法的最佳时机是新疾病爆发的时刻。“最好的日子，”他说，“将是最早的日子。”
在他的社论中，Kalil强调了优先进行随机对照试验的必要性。这些试验被广泛认为是科学证据的黄金标准，专门设计用于消除偏倚。在这种临床试验中，人体受试者被分为两个或多个组，一组接受实验性治疗，另一组不接受——后者被称为“对照组”。各组的分配是随机的。参与者和研究人员都无法决定哪些患者被分配到哪个组。
让研究包含大量人群也很有帮助。FDA药物评估和研究中心主任Janet Woodcock说：“你必须进行相当规模的随机试验，才能迅速弄清楚：治疗组是否比对照组做得更好？”她的中心负责监督处方药和非处方药的临床试验，以确保它们安全有效。为应对疫情，她的中心创建了冠状病毒治疗加速计划（Coronavirus Treatment Acceleration Program），该计划能够快速批准研究方案——Woodcock说，有时甚至在24小时内。
根据clinicaltrials.gov的数据，目前在美国，FDA批准的临床试验中正在研究数十种COVID-19干预措施。这些措施包括药物、设备、维生素和行为疗法，如正念。由Gilead Sciences赞助的一项研究旨在招募2400名患者，评估一种名为瑞德西韦（remdesivir）的药物在重症COVID-19患者中的疗效；另一项研究则寻求1600名参与者，评估瑞德西韦在COVID-19中度患者中的疗效。Regeneron Pharmaceuticals赞助的一项研究正在招募400名患者，评估另一种名为沙利单抗（sarilumab）的药物在住院患者中的疗效。还有几项试验也在测试不同剂量和不同疾病阶段的羟氯喹。
与此同时，临床实践中的医生——那些在挤满痛苦的COVID-19患者的医院和诊所工作的医生——正在临时决定尝试实验性药物。“全国各地绝望的临床医生都在离线使用药物，因为他们没有其他选择，”Woodcock说，“他们现在只有支持性治疗。所以他们尝试所有这些东西，因为人们在他们眼前恶化。”
当然，这种反应很容易理解——而且有些人会认为这是一种高尚的职责。但Woodcock指出了令人警醒的缺点：“我们不太可能从这种经历中学到任何东西。”
这就是许多研究者在开发更系统地研究COVID-19疗法时想要避免的。范德堡大学医学院（Vanderbilt University School of Medicine）的重症监护医生和临床试验专家Todd Rice指出，历史上充斥着医生对某种疗法的偏好在严格测试时被证明无效甚至有害的案例。“在重症监护中尤其如此，”他在一封电子邮件中写道。例如，医生过去会用药物治疗创伤患者，试图达到接近正常的血压。“然后我们进行了研究，”Rice说，“结果发现，在这种情况下，较低的血压可能更好。”
当然，面对可能严重的后果，人们自然会有想要做点什么的冲动。但俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health and Science University）的血液肿瘤学家Vinay Prasad说，这并不是一个“要么给药，要么什么都不做”的局面。“我们已经在做很多事情了。我们在监测某人的血压。我们在检查他们的体温。如果他们看起来饮水不足，我们就会输液。我们会给他们泰诺（Tylenol）和布洛芬（Advil），让他们感觉更舒服或降低体温。如果他们呼吸困难，我们会检查他们的氧气，给他们氧气，并在必要时插管。”
“那么问题是，在所有这些之上，”他补充道，“你是否想再加一种你不知道是否有帮助或有害的药片？”如果医生对这个问题的回答是“有什么可失去的？”……那么他们就做错了。Prasad说：“我们通过几十年的医学研究了解到，答案往往是我们可能失去的和你可能得到的同样多，也就是说，药片可能像帮助一样容易地使结果变差。”
可以肯定的是，绝大多数目前开羟氯喹的医生也支持需要以随机对照试验形式提供数据。约翰霍普金斯健康安全中心（Johns Hopkins Center for Health Security）的传染病专家兼高级研究员Amesh Adalja说：“我认为这是一个虚假的二难选择：要么在有随机对照试验结果之前从不处方，要么给每个人处方，即使是那些可能根本不会受益的患者。”他说，在没有随机对照数据的情况下，“审慎使用羟氯喹”是有其空间的。这种审慎使用可能包括仅向那些副作用风险可能被疾病风险所抵消的个体开处方。例如，一名患有COVID-19、肺炎且年龄较大的住院患者可能是一个潜在的候选人，Adalja说，因为这样的人预后不良的风险很高。
然而，他补充说，一旦数据可用，就应该影响处方行为。
《Undark》采访的一些医生表示，他们认为羟氯喹对许多COVID-19患者的风险相对较低，而且该药物在治疗狼疮和疟疾方面有良好的耐受性记录，这也有助于这一点。但这一点存在分歧。Kalil在谈到羟氯喹和相关的氯喹时说：“它们对心脏有毒，对肝脏有毒，对骨髓有毒——这三个器官对抵抗感染至关重要。”
他认为，这些药物不应该在随机对照试验之外使用。
一些专家对“临床均等”（clinical equipoise）的概念表示担忧——这是临床试验领域的一项基本伦理原则。它规定，在试验时，研究人员不应有任何令人信服的证据表明接受实验性药物的患者组比接受安慰剂的患者组更好。这是因为将患者置于一个研究中，其中一个组接受的治疗方案已经知道是劣质的，这是不道德的。
Prasad说，在当前寻找COVID-19有效疗法的过程中，许多因素已经汇聚到“毒化了均等”。他表示，特朗普总统的反复背书无济于事，法国的论文也无济于事，该论文由于其样本量小、设计差以及作者仓促的结论和背书而受到严厉批评。FDA对羟氯喹和氯喹的使用紧急授权导致了对这些药物的需求激增，以及它们在目前挤满COVID-19患者的医院中的广泛使用。
Prasad和其他批评者表示，结果是，许多患者可能不愿意尝试其他任何方法——而且更不愿意参加一个设计良好、他们可能只会被分配到安慰剂的试验。根据南方一家大型医疗中心至少一位传染病医生的说法，这种情况已经发生。（为了保护患者隐私，这位医生要求在此文中隐去她的姓名和所在机构。）据这位医生称，有一名患者有机会参加一项关于Gilead公司瑞德西韦的随机对照试验——这是一种新型抗病毒药物，虽然对埃博拉和其他病原体显示出一定的希望，但尚未被正式批准用于任何用途。当被告知他可能会与标准的COVID-19支持性护理一起接受安慰剂时，他拒绝了试验，以确保他能获得羟氯喹。
这位医生说，这位患者想要他所说的“特朗普的药”。其他医生也报告说，患者拒绝参加试验以获得羟氯喹。
Prasad说，另一个问题是，随着越来越多的COVID-19患者使用羟氯喹治疗，可供参与其他治疗试验的非羟氯喹患者数量正在令人担忧地减少。“如果你想问瑞德西韦是否有益，现在你研究的开始人群中有三分之一已经服用过羟氯喹了，”Prasad说。
在较大的研究中，这些混杂因素可能会在最终数据中被消除。
Prasad说：“对于较小的研究来说，这确实使得解读结果变得非常具有挑战性。”
当然，对于医护人员，特别是那些在没有确凿数据的情况下广泛使用羟氯喹的原因有很多。Rice指出，当疫情爆发并蔓延到美国时，医生们会看到早期报告称中国、香港和韩国都在使用这种药物和氯喹。其他因素——成本、可及性、很少有怀疑的副作用——也可能发挥了作用。而且，人们也有一种非常人性化的倾向，即根据轶事来实践医学——特别是当疾病对一部分患者来说变得严重时。
西北大学费恩伯格医学院（Northwestern University Feinberg School of Medicine）的风湿病学家Michael Putman在一条短信中写道：“这迫使我们所有人在数据不完善且有限的情况下做出决定。”他一直是对羟氯喹早期证据基础的直言不讳的批评者。“医学常常患有‘别站着，做点什么’的偏见，在危机时期这种偏见更加明显。没有人愿意成为那个没有‘试试’的医生/医院/政府，我认为这驱动了我们许多的决策。”
在FDA批准单次使用一氧化氮装置后不久，Alvarez就治疗了他的第一位患者。该患者病情好转，一周内就出院了。现在，除了开始进行临床试验外，Alvarez还在照顾第二位接受一氧化氮治疗的患者。这次的情况更加艰难。Alvarez说，这名患者年纪更大，情况更复杂。起初，患者的氧气水平有所改善，但随后又下降了。现在，患者的病情又有所好转。
“我真心希望这会有效果，”他说，指的是这种疗法以及他计划在临床试验中对其进行测试的计划。
“我有充分的理由相信它会奏效，”Alvarez补充道，“但我真的不确定。”
