Emily Laber-Warren 是纽约市立大学 Craig Newmark 新闻研究生院健康与科学报道项目的负责人。此文最初发表于 Undark。
COVID-19 迅速在全球蔓延的原因之一是，感染后的最初几天，人们感觉健康。他们可能不是待在家里休养，而是照常外出活动，不知不觉中传播病毒。但除了这些有症状前期的患者，这场疫情的持续无声传播也得到了另一类更神秘人群的助力：所谓的无症状感染者。
据估计，感染 COVID-19 的人群中，有 20% 到 45% 的人——根据美国疾病控制与预防中心最近的一项研究，可能更多——在感染冠状病毒后毫无察觉。没有发烧或发冷。没有味觉或嗅觉丧失。没有呼吸困难。他们感觉不到任何不适。
无症状病例并非 COVID-19 所独有。根据伦敦帝国理工学院的流行病学家 Neil Ferguson 的说法，普通流感也会出现这种情况，1918 年的大流行可能也有。但科学家们不确定为什么有些人能够安然度过 COVID-19 的感染。波士顿大学公共卫生学院传染病专家 Donald Thea 表示：“目前这是一个巨大的谜团。”
普遍的理论是，他们的免疫系统 高效地 击退了病毒，因此他们从未生病。但一些科学家认为，免疫系统剧烈的反应——产生抗体和其他分子来消除感染——只是故事的一部分。
这些专家们正在了解到，人体可能并不总是对病毒和其他病原体发起全面战争。它也可能能够容忍感染，有时是如此无缝，以至于不出现任何症状。这种现象被称为疾病耐受，在植物中广为人知，但在 过去 15 年 中才在动物身上得到记录。
疾病耐受是指个体由于基因倾向或某些行为或生活方式的方面，尽管感染了会使他人患病的数量的病原体，但仍能茁壮成长。耐受有不同的形式，取决于感染。例如，在感染霍乱（引起剧烈腹泻，可能因脱水迅速致命）时，身体可能会调动机制来维持体液和电解质平衡。在其他感染中，身体可能会调整新陈代谢或激活肠道微生物——无论需要什么样的内部调整来防止或修复组织损伤，或使病原体不那么有毒。
研究这些过程的研究人员依赖于无法在人类身上进行的侵入性实验。尽管如此，他们仍将无症状感染视为疾病耐受发生在人类身上的证据。至少有 90% 的肺结核杆菌感染者没有生病。全球 15 亿携带肠道寄生虫——蠕虫——的人也面临同样的情况。麦吉尔大学免疫学教授 Irah King 说：“尽管这些蠕虫是很大的生物，它们会穿过你的组织并造成损害，但许多人是无症状的。他们甚至不知道自己被感染了。”“那么问题就来了，身体会做什么来耐受这些类型的侵入性感染？”
几十年来，科学家们一直观察到动物体内能够最大限度地减少感染期间组织损伤的生理过程，但直到最近，他们才开始从疾病耐受的角度来思考这些过程。例如，King 和同事们 发现了 小鼠体内特定的免疫细胞，这些细胞能够提高蠕虫感染期间血管的弹性，从而减少肠道出血，即使蠕虫数量相同。
King 说：“这已经在植物、细菌和其他哺乳动物身上得到证实。”
他补充道：“我们为什么要认为人类没有发展出这些促进和维持我们在感染面前健康的机制呢？”
在最近发表于《免疫学前沿》的一篇社论中，King 和他的麦吉尔同事 Maziar Divangahi 描述了他们对该领域的长期希望：他们写道，对疾病耐受的深入了解，可能带来“传染病研究和发现的新的黄金时代”。
科学家们历来将病菌视为敌人， 这种方法产生了宝贵的抗生素和疫苗。但最近，研究人员开始认识到，人体寄生着数万亿对维持最佳健康至关重要的微生物，人类与病菌的关系更加微妙。
自生命诞生以来，就有捣乱的病毒和细菌，因此动物进化出应对和对抗它们的方法是有道理的。攻击病原体可能有效，但也可能适得其反。一方面，传染性病原体会找到逃避免疫系统的方法。此外，免疫反应本身如果得不到控制，可能致命，将 破坏力 施加到身体自身器官上。
密歇根州立大学免疫学家 Andrew Olive 表示：“对于像 COVID 这样的疾病，我认为这与肺结核非常相似，你会遇到一种‘恰到好处’的情况，” “你需要恰到好处的炎症来控制病毒，而不是损害肺部。”
科学家们已确定的一些关键疾病耐受机制旨在将炎症维持在那个狭窄的范围内。例如，肺部被称为肺泡巨噬细胞的免疫细胞，一旦病原体造成的威胁减弱，就会 抑制 炎症。
关于为什么 COVID-19 的反应范围如此之大——从无症状到轻微生病，再到几周无法行动，甚至器官衰竭——仍然有很多未知。宾夕法尼亚州立大学传染病专家 Andrew Read 说：“现在还非常、非常早期。” Read 认为，疾病耐受至少可以在一定程度上解释为什么一些感染者症状轻微或完全没有症状。他说，这可能是因为他们能更好地清除有毒的副产品，“或者更快地补充肺组织，诸如此类的事情。”
主流科学观点认为，无症状感染者的免疫系统特别调校得当。这可以解释为什么儿童和年轻人占无症状人群的 大多数，因为免疫系统会随着年龄的增长而自然衰退。无症状感染者的免疫系统也可能被导致普通感冒的较轻冠状病毒的既往感染 激活。
无症状病例并未引起医学研究人员的广泛关注，部分原因在于这些人不会去看医生，因此难以追踪。但生理学家和传染病专家 Janelle Ayres，她一直是疾病耐受研究的领导者，正在研究正是那些 不会生病 的小鼠。
这项研究的核心是一种称为“半数致死量”的测试，即给一群小鼠施加足以杀死一半小鼠的病原体剂量。通过比较存活的小鼠和死亡的小鼠，她可以 pinpoint 出使它们能够存活的生理学方面的特定因素。她已经用各种病原体进行了无数次此类实验。目标是找出如何激活所有动物的健康维持反应。
这些实验的一个标志——也是起初让她惊讶的一点——是存活一半的小鼠精神状态良好。它们对杀死同类小鼠的相同剂量的病原体毫不受影响。“我以为一开始……所有都会生病，一半会死一半会活，但事实并非如此，”Ayres 说。“我发现一半生病死了，另一半从未生病并活了下来。”
Ayres 在 COVID-19 大流行中看到了类似的情况。就像她的小鼠一样，无症状感染者体内携带的病毒量与生病的人 相似，但不知何故他们保持健康。研究 显示，他们的肺部在 CT 扫描中常常显示有损伤，但他们并没有呼吸困难（尽管是否能完全避免 长期影响 仍有待观察）。此外，最近一项小型 研究 表明，无症状感染者的免疫反应比生病的人弱——这表明存在与抵抗感染无关的机制在起作用。
“为什么，如果他们有这些异常，他们还能健康？” Ayres 问道。“可能是因为他们启动了疾病耐受机制。这些人是我们应该研究的对象。”
疾病耐受研究的目标是揭示使感染者保持健康并将其转化为惠及所有人的疗法。Read 问道：“显而易见，你想要一株耐旱植物，那为什么我们不希望有一个对病毒耐受的人呢？”
Ayres 实验室在 2018 年进行的一项 实验 为该目标提供了概念验证。该团队对一组小鼠进行了导致腹泻的感染，剂量为半数致死量，然后比较了死亡小鼠和存活小鼠的组织，寻找差异。他们发现无症状小鼠利用了它们的铁储备，将额外的葡萄糖输送给饥饿的细菌，而这些被安抚的细菌不再构成威胁。该团队随后将这一发现转化为一种治疗方法。在进一步的实验中，他们给小鼠补充铁剂，所有动物都存活了下来，即使病原体剂量增加了千倍。
当疫情爆发时，Ayres 已经在研究患有肺炎和 COVID-19 典型病症——急性呼吸窘迫综合征（可由多种感染引发）的小鼠。她的实验室已经发现了可能用于靶向治疗的候选通路标记物。下一步是比较进展为 COVID-19 重症的患者与无症状感染者，以查看是否存在类似于她在小鼠身上发现的标记物。
如果开发出药物，其作用方式将与目前市面上的任何药物不同，因为它将是肺部特异性的，而不是疾病特异性的，并且将缓解呼吸窘迫，无论病原体是什么。
尽管这个前景很诱人，但大多数专家警告说，疾病耐受是一个新领域，实际效益可能需要很多年才能实现。这项工作不仅涉及测量症状，还涉及测量体内病原体的水平，这意味着需要杀死动物并搜查其所有组织。Olive 说：“在人类身上你无法真正进行可控的生物学实验。”
此外，疾病耐受通路多如牛毛。“每一次我们弄清楚一个，我们就会发现有 10 个我们还不明白的事情，” King 说。他补充说，每种疾病的情况都会有所不同，“所以这会让人觉得有点不知所措。”
尽管如此，越来越多的专家同意，疾病耐受研究可能对未来传染病的治疗产生深远影响。马萨诸塞大学医学院的病毒学家 Jeremy Luban 表示，微生物学和传染病研究“一直专注于病原体作为必须被消除的入侵者。” 他说，正如 Ayres 清楚表明的那样，“我们真正应该考虑的是，我们如何让人生病？”
