Gunjan Sinha 是一名常驻德国柏林、专注于科学写作的记者。本文最初发表于 Undark。
在鸡尾酒会上谈论他的工作时，芝加哥大学的肿瘤科医生兼药理学家 Mark Ratain 经常会问一个简短的谜语：“你的医生给你开了一种新药的处方。药剂师说：‘确保你在空腹时服用，一天两次。’如果你在吃饭时服用，你认为会发生什么？”
大多数人猜不到答案。“没人会说‘嗯，我可能会死于过量’，”Ratain 说。
这正是服用 nilotinib 的任何人都有可能发生的情况——该药物于 2007 年经美国食品药品监督管理局批准，用于治疗慢性粒细胞白血病。根据最近的一项长期研究，该药物是迄今为止最有效的癌症疗法之一；服用该药物的患者可能有 96% 的几率至少生存六年。但 FDA 批准的 nilotinib 标签上带有黑框警告：空腹服用，并且在每次服药前两小时和服药后一小时内不要进食。高脂肪餐会提高药物在血液中的活性成分含量，并可能导致致命的过量服用。
Ratain 认为，nilotinib 的服药时间表不切实际，因为大多数患者需要常年每天服用两次。其他常见的口服癌症药物也被规定要在空腹时服用，尽管有研究表明较低的剂量可能同样有效且风险较低；服用超过必需剂量的药物不仅危险，而且浪费。
Ratain 最初对癌症药物标签的好奇心，已经发展成了一个由肿瘤学家组成的小型运动，旨在改善患者护理，并降低患者和保险公司的成本。癌症药物价格昂贵。根据数据分析公司 IQVIA 的数据，2018 年全球在这些治疗上的支出约为 1500 亿美元，而过去五年的年增长率至少为 10%。
在美国，制药公司在很大程度上自行设定药品价格——这是一个并非总是透明的过程。国会议员，以及最近的众议院监督和改革委员会，十年来一直试图立法来控制药品价格。美国临床肿瘤学会首席执行官 Clifford Hudis 在今年早些时候举行的首届介入药经济学国际峰会上的一次讲座中表示，一个障碍是，在美国，研究医疗保健价值的想法一直是禁忌。例如，为约 6200 万美国人提供保险的 Medicare 被法律禁止协商药品价格，而根据《平价医疗法案》设立的美国以患者为中心的结果研究所，不允许在其建议中考虑成本比较或成本效益。公司本身也没有多少动力去削减剂量——以及它们的利润。
英格兰国民医疗服务体系的肿瘤科医生 Peter Clark 说，直到十多年前 Ratain 开始引起人们对癌症药物剂量的关注，很少有肿瘤学家公开对此发表过意见。现在，Clark 说，“临床医生正在睁开他们的眼睛和耳朵来关注这个问题。”
Ratain 对癌症药物标签的批评在很大程度上是偶然的。在 2007 年的一次会议上，他与另一位研究人员进行了交谈，该研究人员一直在研究一种名为 lapatinib 的口服乳腺癌药物的食物影响，该药物于当年早些时候获得 FDA 批准。由葛兰素史克（GSK）生产的该药物标签上注明空腹服用。但 Ratain 说：“食物的影响非常大”：高脂肪餐会使进入血液的药物总量增加多达 325%。
当时，lapatinib 的月费用为 2900 美元。常见的副作用是使人衰弱的腹泻。会议后不久，Ratain 在《临床肿瘤学杂志》上发表了一篇评论，认为该药物应在与食物一同服用的较低剂量下进行研究，潜在节省 60% 的成本，并减少副作用。
这篇评论引发了意想不到的反应。“公司勃然大怒，”Ratain 说。FDA 和 GSK 都写信 给编辑，为该药物的剂量表辩护。他们的主要论点是，食物会增加人体对药物的吸收量变化——可能导致一些人的癌症治疗不足。食物可以减少或增加药物在血液中的浓度，这在药物研究中是众所周知的。虽然确切的相互作用取决于食物的具体类型——例如脂肪含量有很大影响——但研究长期以来表明，食物并不会影响身体吸收所有药物，而且这种影响高度可变。
Ratain 在他自己的回信中反驳说，没有足够的证据来得出食物会产生如此大差异的结论，并恳请该公司研究这个问题。如今，十多年过去了，研究仍未进行，药物标签也未改变。
这次经历让 Ratain 开始思考其他癌症药物的剂量方案。他挖掘了公开的 FDA 数据库和科学文献。在2010 年的一项研究中，他发现，在过去十年里，九种非癌症药物中有八种获得了 FDA 批准与食物一同服用，但所有口服癌症药物都要求空腹服用。Ratain 花了很多时间在他的学术生涯中研究人们如何吸收和代谢药物；这对他来说毫无意义。
他认为，这是一个重要的公共卫生问题，但他需要更多证据来说服他的同行。他与芝加哥大学的肿瘤科医生兼医学教授 Russell Szmulewitz 合作，进行了一项关于一种治疗转移性前列腺癌的药物 abiraterone 的小型研究，该药物于 2011 年获得 FDA 批准。Abiraterone 的处方要求空腹服用，而食物会使其浓度增加 5 到 10 倍或更多。在 2018 年发表的一项针对 72 名患者的试验中，Ratain 和 Szmulewitz 表明，与全剂量相比，服用四分之一推荐剂量并配合低脂早餐，在延缓疾病进展方面同样有效。
较低的剂量也将大幅降低成本。品牌版的全剂量每月超过 9000 美元，而 2018 年推出的仿制药每月成本约为 3000 美元或更低——按照研究中降低的剂量，每月每位患者将为医疗系统节省数千美元。
这项研究的设计以及结果是否足以改变临床实践，引发了一场小小的争议。尽管如此，Ratain 在 2019 年取得了一项小小的胜利：美国国家综合癌症网络——一个由 30 家美国癌症中心组成的非营利联盟，负责发布循证治疗指南——现在已将与食物一同服用的低剂量 abiraterone 列为一种替代治疗方案。指南指出，降低的成本可以帮助家庭避免经济破产，并阻止患者为了省钱而漏服。
Ratain 的研究似乎影响了药物监管机构。2019 年，FDA 发布了一份草案指南文件，专门说明公司应如何测试其药物的食物影响。建议之一是：“在进行关键的安全性和有效性试验**之前**，应在临床试验中测试食物对新药的影响，以就与食物相关的剂量做出明智的决定。” 根据 FDA 发言人 Chanapa Tantibanchachai 的说法，FDA 目前正在评估对该草案的意见，但没有发布最终指南文件的具体截止日期。
Ratain 说，尽管肿瘤科医生欢迎新的指导方针，但这还不够。“即使公司正确地处理了食物影响，他们仍然在弄错剂量。”
虽然来自行业的压力和宽松的监管可能导致口服癌症药物的剂量问题，但主要罪魁祸首是过时的临床研究模式，以色列佩塔提克瓦 Rabin 医学中心的肿瘤科医生 Daniel Goldstein 说。二十年前，化疗是大多数癌症患者的主要药物治疗——由于是静脉注射，它绕过了食物的影响。化疗也像手榴弹一样攻击癌症，杀死癌细胞和一些正常细胞，如头发和肠道中的细胞。Goldstein 说，当时的理念一直是给予患者最大耐受剂量；只有这样，医生才能确信所有癌细胞都被杀死了。
新的口服肿瘤药物旨在靶向并摧毁癌细胞，而不伤害正常细胞。Goldstein 说，研究人员需要重新思考剂量研究的逻辑。他补充说，当我们针对受感染细胞时，我们不会给予最大耐受剂量的抗生素或抗病毒药物。给予癌症药物最大耐受剂量的做法没有意义。
尽管如此，公司和监管机构的反应仍然缓慢。伦敦癌症研究所 2016 年的一项研究发现，在 28 种已批准的癌症药物中，几乎所有药物都是口服的，但在临床研究的最后阶段，45% 的患者需要调整剂量。公司在最后的临床研究中使用的剂量和方案，与早期试验中定义的完全相同，占 86%。
这个问题并非未被认识。自 2015 年以来，当时被称为血液学和肿瘤产品办公室的 FDA 办公室，与美国癌症研究协会以及行业和学术界的代表，举行了一系列关于改进肿瘤药物剂量的研讨会。结果被发表，以帮助行业在开发癌症药物时计划和设计更好的剂量探索性研究。行业通常会遵守 FDA 的指导方针和建议，以确保在向该机构申请上市其新药时有一个顺利的上市过程。
改革药物研究和开发方式可能有助于改善新药物的副作用。但它无法改善已上市药物的剂量方案。
以治疗多种血癌的 ibrutinib 为例。2019 年发表在《美国心脏病学会杂志》上的一项研究分析了世界卫生组织来自 130 多个国家的严重副作用数据库，发现与传统化疗相比，ibrutinib 可能导致 303 例心脏死亡，并显著增加了高血压和出血的风险。范德比尔特大学医学中心的研究作者之一 Javid Moslehi 解释说，由于数据库没有报告有多少人正在服用该药物，研究人员无法计算确切的风险，这在患者和医生权衡治疗方案时，平衡副作用和益处非常重要。“我认为很清楚”是该药物导致了心血管症状，他说。Moslehi 补充说，其他临床研究已将 ibrutinib 与其他癌症治疗进行了比较，并发现与前者相关的发生心脏事件的风险更高。
FDA 于 2013 年首次批准 ibrutinib 用于治疗套细胞淋巴瘤，后来又批准了其他几种血癌。在一份 2013 年的 FDA 审评中，该机构建议公司评估较低剂量，并引用了公司自己的证据，表明对于普通患者而言，几乎是批准剂量三分之一的剂量仍然可以达到最大反应。实际上，一些患者会因为副作用而停止并重新开始治疗。
Ratain 说，研究表明，当患者中断治疗时，会降低药物的有效性并导致更差的预后。他补充说，较低的剂量可能实际上优于标签剂量。副作用减少意味着更多的患者将按处方不间断地服药，这可以挽救生命。
Tantibanchachai 说，FDA 会调查药物上市后的不良事件报告，并在发现对公众健康构成威胁时采取行动。但 FDA 没有回答 _Undark_ 关于该机构是否计划审查与 ibrutinib 特别相关的心血管死亡报告的问题。Ibrutinib 的制造商 AbbVie 的一家子公司 Pharmacyclics 的一位代表通过电子邮件告诉 _Undark_：“我们持续监控和评估 [ibrutinib] 的安全性与有效性，尚未发现新的安全隐患。”
从公司的药品申请和 FDA 文件中，Ratain 和他的同事没有找到任何解释该公司为何忽视 FDA 建议的理由。Ratain 说，除非 FDA 介入，否则该公司没有经济动机主动研究较低剂量的 ibrutinib。目前，ibrutinib 的非折扣年标价为 174,000 美元。如果肿瘤科医生“标签外”开出较低剂量的药物，可以将药物成本降低高达 75%。
Goldstein 说，然而，肿瘤科医生可能“害怕做与 FDA 标签相悖的事情”，因为他们害怕诉讼。“大多数人甚至不想冒险，”他补充道。
改变实践需要临床证据。三年前，Ratain 和其他人创立了癌症护理价值联盟，其目标是通过严谨的科学“提高现有癌症治疗的价值，为癌症患者和社会带来效益”。研究现有癌症药物的替代剂量方案，以减少毒副作用和降低成本，是实现这一目标的一种方式。Goldstein 说，但在联邦或行业支持甚少的情况下，为替代癌症药物剂量方案的研究寻找资金一直很困难，尽管医疗支付方表现出了一些兴趣。
其他国家确实解决了成本问题，并开始研究剂量问题。例如，在英国，国家卫生与临床优化研究所（NICE）根据价值评估所有新药。Clark 解释说，评估药物的公式很复杂。但简单地说，NICE 评估的是药物相对于其额外益处的成本。药物制造商可以以公开的标价或以保密的折扣价对其新药进行评估。然后，NICE 向该国的国民医疗服务体系发出关于是否支付任何特定药物的最终建议。
Clark 说，最近，英国的机构为旨在降低癌症治疗强度的临床试验提供了资金。这类试验可以减少给药频率、使用较低剂量或缩短人们必须服药的时间。例如，2018 年发表的一项针对一种常见乳腺癌药物曲妥珠单抗的大型英国研究表明，六个月的治疗效果与 12 个月相当。Clark 说，患者将受益于缩短的治疗期，让他们可以继续生活。对于医疗支付方来说，这类试验的资金可以来自因剂量减少而节省的资金。Goldstein 说，用这笔钱来换取其他健康效益的经济权衡是巨大的。
Hudis 在首届介入药经济学国际峰会的讲座中表示，在美国，当前失灵的医疗保健系统可以在两个层面从这类研究中获益。除了对患者显而易见的潜在益处外，价值研究还可能给制药行业在定价方面带来压力。他补充说，这将是一种反击，因为美国的体系主要由公司自行定价。
但是，高药价的问题根源更深，也更复杂。Hudis 在讲座中说：“我们从未回答过‘医疗保健和获得医疗保健的途径是权利还是特权’这个问题。”更重要的是，他补充说，作为一个社会，我们还没有就如何定义医疗保健的价值达成一致。他补充说，通过这类替代剂量研究，我们可以“在这个现有系统中建立一些效率。”但是，“这只是对美国一个更根本性问题的边缘修饰。”
