一种流行的儿童自闭症药物不如其标签所示那么安全

十年来收集的数据表明，爱必拓（Abilify）的制造商在披露其副作用方面并不坦诚。

发布时间 2020 年 3 月 10 日下午 3:19（美国东部夏令时间）

Verónica Grech illustration — 自美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿立哌唑用于自闭症儿童已过去 11 年。Verónica Grech

Hannah Furfaro 曾是《Spectrum News》的撰稿人（2017-2019 年）。她此前曾在《华尔街日报》、《弗雷斯诺蜂报》和美联社工作；她的作品也曾发表在《卫报》和《奥杜邦杂志》上。

本文最初发布于《Spectrum News》。

即使在蹒跚学步时， Jaymes Lesovoy 也表现出暴力行为。他殴打和咬伤父母，并且会撕毁自己和姐妹们的玩具。他 18 个月大时，被诊断出自闭症。

Jaymes 的儿科医生建议进行行为和言语治疗，但这两种方法都未能制止这名男孩的攻击性行为。2006 年，Jaymes 2 岁时，医生开了利培酮（risperidone）——一种当年早些时候获批用于治疗 5 岁及以上自闭症儿童易怒情绪的抗精神病药物。几年后，他又增加了一种药物——抗癫痫药丙戊酸，尽管 Jaymes 并没有癫痫发作。

尽管如此，Jaymes 在家中和学校里依然表现出冲动行为，并且持续多年。当他 10 岁时，另一位医生建议 Jaymes 尝试另一种抗精神病药物：阿立哌唑。该药物于 2009 年获批，用于治疗 6 岁及以上自闭症儿童的易怒情绪。

Jaymes 的母亲 Amber Lesovoy 对阿立哌唑并不陌生。她在一年前曾因自己的自闭症和双相情感障碍而服用过这种药物，并出现了一种罕见的副作用：排尿困难，停药后消失。她担心 Jaymes 也可能出现副作用，但觉得别无选择。“我是一名少女妈妈，”她说。“我的人生经验不多，所以我所知道的只是遵循专业人士的建议。”

Jaymes 在开始服用阿立哌唑时体重偏轻，但在几周内，他食欲大增：“他会偷偷藏食物；他会在饭点吃大量食物。只要有机会拿到食物，他就会拿，”Lesovoy 说。体重开始迅速增加。

还有其他更令人不安的变化。他的母亲说，当他开始服用阿立哌唑时，他会毫无预兆地开始挥舞手臂、踢腿和挤眉弄眼——这是称为迟发性运动障碍的严重不自主肌肉痉挛。（Jaymes 后来被诊断出患有妥瑞氏症，他的医生认为这可以解释他踢腿的行为。）服药一年后，Jaymes 体重增加了 50 磅。他发脾气的次数减少了，但 Lesovoy 认为副作用不值得。“在 Jaymes 曾被开过的所有药物中，阿立哌唑是‘最糟糕的之一’，”她说。

自美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿立哌唑用于自闭症儿童已过去 11 年。该药物以爱必拓（Abilify）为品牌销售，最初的声誉是副作用比当时唯一的竞争对手利培酮少。但十年来收集的数据表明情况并非如此。与许多抗精神病药物一样，长期使用阿立哌唑可能导致迟发性运动障碍，正如 Jaymes 所经历的那样。它也可能与自闭症儿童的心脏问题有关。而更令人担忧的是，阿立哌唑似乎会导致与利培酮一样严重的体重增加，加剧了许多自闭症儿童已经面临的问题。

“体重增加不是微妙的，”纽约州发展障碍研究所（New York State Institute for Basic Research in Developmental Disabilities）自闭症治疗研究主任 Eric London 说。他表示，他已停止治疗的 15% 至 20% 的自闭症患者使用该药物，其中一两人体重增加了 100 磅以上。

过去几年的一系列诉讼指控阿立哌唑的开发者，即 Otsuka Pharmaceutical 和 Bristol-Myers Squibb 公司，未能充分警告用户该药物潜在的副作用——包括强迫性行为，如赌博、性成瘾和过度购物。其他诉讼则声称，这些公司非法营销该药物用于可能无效的病症。本文采访的大多数医生都知晓这些风险。一位医生将阿立哌唑描述为他治疗武器库中的“最后手段”——一种仅用于伤害自己或他人的儿童的药物。然而，一些人表示，他们认为阿立哌唑是万能药，可以缓解轻微的行为问题，如普遍的烦躁。许多临床医生表示，他们开处方该药一年或更长时间。与利培酮不同的是，阿立哌唑尚未被证明对自闭症儿童有长期疗效。Otsuka 和 Bristol-Myers Squibb 公司均未回应《Spectrum》的多次置评请求。

2014 年至 2016 年，美国有超过 50 万名儿童被处方了阿立哌唑。根据 2016 年的一项研究，在自闭症儿童中，总体服用抗精神病药物的比例约为六分之一。“这令人担忧，并表明可能存在过度处方或过度使用，”缅因州 Spring Harbor 医院发育障碍住院研究协作中心主任 Matthew Siegel 说。“这些是我们最强大、潜在副作用最大的药物。我们真的应该最常使用这类药物吗？”

阿立哌唑使用相关的异常事件

根据美国食品药品监督管理局收集的数据，服用阿立哌唑的自闭症儿童报告的最常见不良事件。该机构不核实这些报告，并且可能还有许多其他不良事件未被报告。

根据美国食品药品监督管理局收集的数据，服用阿立哌唑的自闭症儿童报告的最常见不良事件。该机构不核实这些报告，并且可能还有许多其他不良事件未被报告。
类别	术语	计数
胃肠道	胃肠道问题	11
胃肠道	恶心和呕吐	20
一般	疲劳	21
代谢	食欲异常	18
代谢	糖尿病	14
代谢	其他高血糖症	10
代谢	体重增加	44
肌肉骨骼	非典型肌张力	7
肌肉骨骼	肌肉相关问题	6
肌肉骨骼	肌肉骨骼疾病	7
神经系统	意识改变	25
神经系统	肌张力障碍	7
神经系统	头痛	11
神经系统	精神障碍	7
神经系统	运动障碍	35
神经系统	神经系统问题	15
神经系统	震颤	8
精神	焦虑	24
精神	非典型行为	18
精神	行为问题	33
精神	情绪问题	24
精神	自残	12
精神	睡眠问题	14

来源：美国食品药品监督管理局。Jaclyn Jeffrey-Wilensky 分析。Krista Fuentes 制图。

阿立哌唑早在几十年就已被发现，直到它被批准用于自闭症儿童。总部位于日本东京的 Otsuka Pharmaceutical 公司于 20 世纪 70 年代末开始研发该化合物，十多年后与 Bristol-Myers Squibb 公司合作开发成片剂。2002 年，两家大公司共同将该片剂以爱必拓（Abilify）的品牌推向市场，最初将其宣传为一种新颖的抗精神病药物，用于治疗精神分裂症。

许多医生表示，他们起初对这种药物寄予厚望——部分原因是它声称的作用机制与所有前代药物都不同。而其他非典型抗精神病药物，包括利培酮，会抑制神经递质多巴胺，阿立哌唑则仅在某些时候阻断多巴胺（确切机制未知）。因此，该药物预计会比利培酮产生更少的副作用。由于它也作用于神经递质血清素，从 2004 年到 2016 年，FDA 批准了它用于治疗一系列与多巴胺或血清素相关的其他病症，包括双相情感障碍、抑郁症和妥瑞氏症。

FDA 于 2006 年批准利培酮用于自闭症儿童，不久之后，Bristol-Myers Squibb 和 Otsuka 开始测试阿立哌唑用于相同的用途。在一项针对 218 名自闭症儿童的 2009 年研究中，他们发现，与对照组相比，服用该药物八周的儿童在标准的易怒情绪测试中得到了显著改善。另一项 2009 年对 98 名儿童的研究证实了这些结果。这两项研究都暗示，接受阿立哌唑治疗的儿童可能会体重增加并出现严重的肌肉震颤，但它们得出结论认为该药物总体上是安全且耐受性良好的。

基于这些试验，FDA 于 2009 年批准阿立哌唑用于治疗自闭症儿童的易怒情绪。一些研究人员表示，他们记得不久之后，药物代表就开始吹捧阿立哌唑比利培酮更安全且至少与利培酮一样有效。“当销售代表来拜访或（阿立哌唑）被介绍时，它被宣传为‘一种有效的药物，但与利培酮相比体重增加更少’，”加州斯坦福大学精神病学和行为科学教授 Antonio Hardan 说。他表示，他不记得与药物代表的具体互动，但记得与同事们讨论过这项新批准。“人们对此感到兴奋，”他说。

阿立哌唑的销量飙升。2013 年，它是美国收入最高的药物。但它也因副作用引发了数千人的诉讼。这些公司还面临关于如何营销该药物的诉讼。根据美国司法部提起的指控，在 FDA 批准阿立哌唑用于儿童之前，药物代表曾到医生办公室推广其在儿童中的使用。Otsuka 和 Bristol-Myers Squibb 公司均否认有任何不当行为，但都达成了和解：2007 年，Bristol-Myers Squibb 同意向美国司法部支付 5.15 亿美元，Otsuka 在一年后向该部门支付了超过 400 万美元。Bristol-Myers Squibb 还于 2016 年就一项指控其为未经批准的适应症（即未获批准治疗的病症）营销该药物的诉讼支付了 1950 万美元。2016 年，FDA 强制 Otsuka 和 Bristol-Myers Squibb 更新了该药物的警告标签。

根据威斯康星州 Mequon 的康考迪亚大学（Concordia University）医学人类学家 Michael Oldani 的说法，这些公司的积极营销有助于扩大阿立哌唑的使用范围，包括自闭症等病症。通过仅仅进行研究以扩大该药物在儿童中的使用，根据 FDA 的规定，其制造商也有资格将其专利期延长至少六个月，自最初的 2014 年 10 月到期日起。这一延期使这些公司能够保留对该药物的独家经营权——并继续将其定价为每月约 800 美元（典型剂量）。相比之下，目前市面上的仿制药每月约为 15 美元。

Oldani 说，这些公司从一开始就夸大了该药物的安全性。他曾在 1989 年至 1998 年期间担任辉瑞公司（Pfizer）的药物代表。他还曾在 2013 年一起针对 Bristol-Myers Squibb 的涉及爱必拓（Abilify）的未经批准的推广和副作用的案件中担任专家证人。“对我来说，最重要的是副作用，”Oldani 说。“关于（阿立哌唑的处方）的说法是它们超级超级安全。”

十年阿立哌唑的使用至少有一点已经很清楚：该药物的效果因人而异。拥有三个自闭症孩子的 Vida Penikas 就亲身体验了这一点。

Penikas 的儿子 J. 在还是个孩子的时候，很少说话，并且痴迷于任何可以旋转的东西。他大约 5 岁时被诊断出自闭症。他的母亲说，他在学校表现很好，并且相当快乐，直到进入中学，他陷入了深深的抑郁。（《Spectrum》为保护隐私而使用了男孩们的名字首字母。）

Penikas 带 J. 去看了他们的执业护士。那是 2008 年，也就是阿立哌唑被批准用于自闭症儿童的前一年，但执业护士“立即”推荐了该药物，Penikas 说。“他说他们看到爱必拓对自闭症孩子效果很好。” J. 几乎立即平静下来。他的抑郁情绪减轻，爆发行为也减少了。这种药物效果很好，J. 服用了阿立哌唑直到三年前他 21 岁，似乎不再需要它。

J. 的弟弟 T. 的经历则完全不同。他上学后被诊断出自闭症，到 9 岁时，他出现了严重的焦虑发作。起初，医生开了几种药物，但对缓解男孩的焦虑几乎没有作用。基于 J. 的经历，Penikas 认为阿立哌唑可能有效，并提了出来。

她说，结果却是一场噩梦。几个月内，T. 对随机物品产生了新的痴迷——起初是 Tic Tac 糖果，然后是胶带。不久之后，他变得具有攻击性，这与该药物的预期效果相反。大约在开始服用阿立哌唑 10 周后的一天，T. 用厨房的刀抵住脖子，威胁说如果 Penikas 不让他去朋友家过夜，他就会自残。Penikas 报了 911，T. 被送往精神病院，那里的医生决定让他逐渐停用阿立哌唑。当他停止服药后，他的攻击性行为逐渐减弱。

“我可以说（阿立哌唑）对很多人来说效果很好，”加州 San Carlos 的 Sutter Health 儿科神经学家 Sarah Cheyette 说。但她也指出，有明显的例外。由于缺乏研究来确定哪些人可能是潜在的应答者，临床医生在决定何时以及对谁处方阿立哌唑时，很大程度上依赖于自己的判断。一些人表示，他们会给多动、强迫或睡眠模式不规律的儿童开利培酮，而如果孩子有肥胖或糖尿病家族史，他们就会转向阿立哌唑，认为其体重增加较少。

然而，越来越多的研究开始表明，在副作用方面，阿立哌唑和利培酮可能并不像医生们所假设的那样不同。一项对 11 项阿立哌唑和利培酮的随机对照研究的 2016 年分析发现，它们效果相当。同年，一项对这两种药物进行的直接比较发现，体重增加“惊人地相似”，俄亥俄州辛辛那提儿童医院（Cincinnati Children’s Hospital）精神病学副教授、该研究的牵头人 Craig Erickson 说。

在那项研究之前，“我和其他人会走遍全国……我们会说，‘嘿，我们认为（阿立哌唑）体重增加较少。’但后来我们真正理解了这一点，”Erickson 说。“我们认为在真实的临床实践中，长期治疗我们无法区分（这两种药物）之间的体重增加。”同样，尽管医生们广泛使用阿立哌唑来处理自残行为，但根据对原始结果的重新分析，该药物可能对攻击性源于自闭症崩溃的孩子效果最好。

Erickson 表示，他在与最初的儿童临床试验同时进行的两个试验可能提供更多见解。但这些试验的结果尚未完全公布。其中一项研究的数据出现在政府的试验注册网站上，但结果“未达到该领域科学家期望或完全能够利用的详细程度，”他说。另一项研究没有公开结果；这两项研究的主要研究者均未回复多次置评请求。

关于阿立哌唑的一个悬而未决的问题是其长期疗效如何。Otsuka 于 2014 年完成了一项小型研究，其结果表明该药物在服用 28 周后疗效有限；FDA 随后要求该药物的制造商在标签中添加此信息。但许多研究人员认为该研究规模太小，无法得出关于该药物长期有效性的结论。该研究还暗示女孩在服用阿立哌唑方面比男孩表现更差，尽管造成这些差异的原因尚不清楚。许多研究人员表示，这些发现尤其值得进一步研究。