说到神奇的小药丸，减肥药利莫那班（rimonabant）注定要大放异彩。它本应能遏制肥胖流行病，同时帮助人们戒烟并改善胆固醇水平。制药高管们曾预计，它将开创一类比控制胆固醇的他汀类药物（如辉瑞公司每月10亿美元的重磅炸弹立普妥）更庞大的药物。这就是2006年利莫那班以Acomplia的品牌名称在欧洲上市时的前景。
但这种药物从未进入美国药房。医生们很快意识到，利莫那班会加剧肥胖人群本已很高的焦虑、抑郁和自杀倾向。去年秋天，制造商赛诺菲-安万特（Sanofi-Aventis）在服用该药的36000名患者中，有五人自杀（另有一人服用安慰剂也自杀）后，将Acomplia下架。该公司放弃了这种药物，而对其化合物安全性的担忧导致默克和辉瑞放弃了他们的仿制药版本，这两种药物都处于后期试验阶段。“整个类别已经死了，”分析制药行业的投资公司米拉博证券（Mirabaud Securities）的行业分析师尼克·特纳（Nick Turner）表示。
如今，医生们又回到了原点，对于占美国人口三分之二的超重人群来说，药物选择寥寥无几。对于占三分之一的肥胖人群来说，情况则更为严峻。肥胖，定义为身体质量指数（BMI）达到30或更高，是糖尿病以及心脏病、中风和癌症等致命疾病的温床。除了建议（停止进食）和对严重肥胖者（例如，身高5英尺8英寸，体重265磅）进行胃部手术外，只有两种抗肥胖药物获准长期使用，而且一旦停药，体重就会迅速反弹。食欲抑制剂西布曲明（sibutramine）是一种非成瘾性的安非他明类物质的近亲，它会增加本已高血压人群的血压；而脂肪阻滞剂奥利司他（orlistat，非处方药Alli）可能导致医生所谓的“粪便紧迫感”和腹泻。更糟糕的是，这两者都只能带来微不足道的减肥效果。“这才是真正的问题所在，”伦敦帝国理工学院代谢医学系主任史蒂夫·布鲁姆（Steve Bloom）说。“现实是，我们似乎一无所获。”
大多数人通过饮食和运动难以永久性地减肥，这同样解释了为什么我们仍然没有一种安全、有效且耐受性良好的抗肥胖药物。但希望正在酝酿中。一些候选药物有望带来足以改善健康和体型外观的减肥效果，这对于让患者坚持治疗至关重要。请记住，这些研究的样本量仍然很小——通常只有几百名志愿者——而且时间很短，这意味着没有足够的统计学力量来发现潜在的危险副作用。因此，我们在这里无法确定任何赢家。但它们都令人惊讶地有效地控制了食欲，并且通过非常不同的机制，所以未来可能不是一种药让我们保持苗条，而是多种药物的组合。“我认为未来将是利用多种药物同时作用于多个通路，”位于加利福尼亚州拉霍亚的斯克里普斯诊所体重管理中心营养和代谢研究主任肯·藤冈（Ken Fujioka）说。
生物学不会改变
如果你觉得化学药物减肥听起来太像好莱坞的剧情，那就想想我们面临的挑战。人体经过精心设计，旨在储存卡路里以在饥荒中生存，而饥荒在不久前一直是人类生存的主要威胁。一旦开始减肥，你的大脑就会拉响警报，启动各种机制来抵消这种趋势，并压制你最迫切的少吃努力。这种储存脂肪的生物驱动力在食物充足且热量丰富的现代工业化世界中，却成了一种事与愿违的“保险装置”。当你把意志力与生物学对峙时，猜猜哪个会输？“问题在于，一旦你变得肥胖，你的大脑并不知道自己肥胖，”新泽西州东奥兰治退伍军人事务医疗中心（VA Medical Center）的神经学家、肥胖研究员巴里·莱文（Barry Levin）说。“当我们让人们节食时，无论他们有多胖；他们都会节约能量，而他们的大脑会说储存能量。没有人曾预料到人们会变得肥胖。”
我们的身体和环境之间巨大的不匹配造成的结果是，如今超重已成为常态。世界卫生组织预测，到2015年，肥胖人数将从目前的4亿增加到7亿。在进化意义上，所有那些在《超级减肥王》（The Biggest Loser）节目中超重但仍然减肥的参赛者，都是幸运的赢家——因为他们的存在。
那么，我们如何才能战胜我们最根深蒂固的生存系统呢？不幸的利莫那班试图通过阻断让你在满足渴望后感到愉悦的信号来做到这一点，而这种愉悦感是强化进食欲望的重要奖励机制。这些由称为内源性大麻素（endocannabinoids）的激素携带的“感觉良好”的信息，是导致大麻让人在凌晨3点想吃塔可钟（Taco Bell）的原因之一。通过逆向工程“狂吃”的机制，科学家们能够创造出一种药物，做出了恰恰相反的事情——控制食欲，从而控制食物摄入。
但它也会逆转内源性大麻素的有利作用，危险地抑制情绪，以及我们对食物以外事物的欲望。“奖励系统参与了进食、快乐、性爱和幸福，”利物浦大学（University of Liverpool）心理学教授、进食行为专家杰森·哈尔福德（Jason Halford）说。“如果你无法证明你的药物只影响了对食物的奖励，那么你就有麻烦了。”内源性大麻素的受体遍布全身数百万个；它们存在于脊髓、脂肪细胞、大脑和其他器官中。哈尔福德说，出现副作用也就不足为奇了。或者用布鲁姆的话说，“真是个愚蠢的主意。”如果针对一个广泛分布的受体不起作用，那什么才行呢？
三管齐下
丹麦研究人员最近决定瞄准大脑化学物质血清素、去甲肾上腺素和多巴胺，他们注意到一种治疗帕金森病和阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）的实验性疗法导致患者自发减肥。一个复杂的细胞刹车和加速器网络决定着我们吃什么、何时吃以及吃多少。这个反馈系统的中心是下丘脑（hypothalamus），即大脑的食欲中心。它协调着来自大脑其他区域的输入以及来自身体的信号，例如由胃、胰腺和肝脏产生的抑制或刺激食欲的激素。神经递质是这个系统的关键调控者，而药物tesofensine会提高这三种神经递质的水平。
几十年来，我们一直知道血清素会影响食欲，事实上，西布曲明（sibutramine）——一种于1997年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的食欲抑制剂——就作用于血清素和去甲肾上腺素。但它只能引起约4%的体重减轻，之后患者就会进入平台期。这让我们回到了在不触发我们的生存反应的情况下减肥的困境。“你如何构建一个机器来确保你在能量储存低时进食？”莱文问道，他是研究新陈代谢神经回路的知名研究员。“你会建立大量的冗余来确保机器进食。每次你干扰其中一个系统，另一个就会启动。”tesofensine的希望是，将多巴胺添加到组合中可能会克服这种冗余。早期迹象表明，其效果可能不仅仅是渐进的。
研究人员比较了丹麦公司Neurosearch授权的tesofensine不同剂量与安慰剂在203名肥胖患者中的效果。所有参与者都进行了运动受限饮食（这类试验的典型做法），六个月后，服用tesofensine的患者比安慰剂组减掉了更多的体重——最高剂量下为12.6%，而安慰剂组为2%。即使扣除安慰剂（即仅饮食）带来的体重减轻，剩余的10.6%也比西布曲明，更不用说“神奇”的利莫那班药物，高出一倍多。对普通人来说，这相当于减掉了23磅。体重学会（Obesity Society）前主席路易斯·阿拉内（Louis Aronne）并未参与tesofensine的试验，他称这些结果“非常令人兴奋”。
与西布曲明一样，tesofensine会使心率每分钟增加五到九次，这可能是有害的，也可能不是。然而，与西布曲明不同的是，中等剂量的tesofensine（仍能达到平均11.2%的体重减轻，包括安慰剂效应）并未增加血压，而这对于有心脏病风险的人来说是一个关键的障碍。其他副作用包括口干、恶心、便秘、腹泻和失眠。好的一面是，没有增加抑郁的风险。更有意义的是，研究作者没有排除有焦虑或抑郁史的患者——赛诺菲-安万特在重磅的利莫那班试验中则排除了这些患者——这使得他们不太可能在普通人群中发现意想不到的副作用。
尽管如此，作者首先承认样本量很小，并且他们需要观察更多患者一整年的时间才能真正评估副作用。（一项更大规模的III期试验正在进行中。）值得指出的是，这些神经递质对广泛的情绪和行为有重要影响，内源性大麻素也是如此。“我希望能看到人们服用这种药物后的表现，”哈尔福德提醒道。“如果它只影响食欲，我会非常惊讶。”
一击必杀
毫无疑问，Empatic（一种药物）的作用远不止于控制食欲。它是一种专利组合，结合了两种已用于其他用途的药物：唑尼沙胺（zonisamide），一种抗癫痫药物；以及安非他酮（bupropion），也称为Wellbutrin和Zyban，一种非典型抗抑郁药，也于1997年获准用于戒烟。同样，发现这些药物的减肥效果是偶然的，对于唑尼沙胺而言，在早期的癫痫患者试验中，这被认为是一个缺点。虽然这两种药物本身都会导致轻微的体重减轻，但没有任何一种被证明对长期肥胖症有效，因为体重减轻在约六个月后就会达到平台期。
唑尼沙胺令人不安之处在于，尽管我们知道它会增加血清素和多巴胺，但没有人确切知道它是如何起作用的，也不知道它在大脑中的全部作用。至于安非他酮，它会增加去甲肾上腺素和多巴胺的水平。一种暗示这种组合比单独一种药物效果更强的线索是，这两种药物在某种程度上是互补的； Burroughs Wellcome（现为GlaxoSmithKline）在20世纪80年代不得不以较低剂量重新推出安非他酮，因为一些患者出现了癫痫发作。
对Empatic的主要理论是，它刺激下丘脑中调节食欲和能量消耗的相互通路。研究人员推测，这种药物组合的一部分刺激向大脑发送抑制食欲的信号，而另一部分则关闭了在能量储存下降时启动的一些警报信号。“你正在关闭阻碍减肥过程的这些内部刹车，”内分泌学家弗兰克·格林威（Frank Greenway）解释道。作为路易斯安那州巴吞鲁日Pennington生物医学研究中心门诊诊所的主任，格林威曾为专注于肥胖治疗的制药公司Orexigen Therapeutics（位于拉霍亚）进行过一些Empatic的试验。
根据Orexigen的说法，该公司在去年秋季的肥胖学会年会上公布了一项为期一年的II期试验结果，服用最高剂量组合的志愿者减掉了14%的体重。减掉300磅体重中的42磅听起来可能并不惊人，但这足以显著改善情绪和能量水平，并降低胆固醇、高血压和患2型糖尿病的风险。对于已经患有糖尿病的患者来说，减掉这么多体重可以使他们的病情更容易控制。鉴于这些益处，单独使用唑尼沙胺的副作用似乎是可以忍受的——头晕、嗜睡和头痛——到目前为止，只有很少的抑郁或焦虑报告。
如果这些数字在III期试验中能够保持，那么，别忘了利莫那班的教训。行为生理学家、费城Monell化学感觉中心（Monell Chemical Senses Center）副主任马克·弗里德曼（Mark Friedman）指出，在不了解其全部影响的情况下，随意改变影响情绪的大脑通路是危险的，尤其是要让某人终身服药。“大型制药公司目前的做法，”他说，“相当于为了矫正近视而摆弄你的视觉皮层，而不是戴眼镜。”他补充说，我们应该关注调节生理食欲的激素和神经通路，而不是“跳进大脑”。身体发出的信号告诉大脑你已经饱了，而这些信号的改变似乎是胃旁路手术（一种缩小胃容量的技术）长期有效的关键。这是唯一一种被证明可以治愈糖尿病、延长寿命、降低心脏病和癌症发病率的肥胖症治疗方法——这也是为什么许多公司正在开发基于相同原理的化合物。
身体的打击
对大多数人来说，体重增加可能感觉是一条单行道，因为生物信号都在朝着同一个方向：进食！这种驱动力与瘦素（leptin）有关，瘦素是一种由脂肪细胞产生的激素，其作用是告知大脑能量储备罐中有多少能量。如果瘦素水平下降，你的大脑就会进入觅食模式，以补充卡路里。如果瘦素水平上升，大脑就知道你已经饱了。当瘦素在1994年被发现时，科学家们认为他们找到了逆转肥胖的关键——只需提高瘦素水平，人们就会少吃。事实上，这只对患有罕见瘦素遗传缺陷的肥胖症患者有效。
在基因健康的成年人中，进一步的研究表明，肥胖者体内已经有大量的瘦素。结果是，如果身体有太多的脂肪细胞向系统中泵入瘦素，大脑就会产生瘦素抵抗。只有当瘦素缺失时，大脑才会真正产生抗议——换句话说，当你节食的时候。这是我们生物体为了抵御饥饿而采取的另一种方式，但并非为了抵御肥胖。
瘦素方程中最糟糕的部分是，当你的体重下降约10%时，新陈代谢就会下降以节约能量，脂肪氧化也会下降，你的肌肉效率会提高约40%，燃烧的卡路里更少。“这是双重打击，”阿拉内说。“能量消耗减少了，而你失去了饱腹感。”因此，你想要更多，尽管你的身体需要更少。
总部位于圣地亚哥的生物制药公司Amylin可能找到了一个解决办法。它计划使用 metreleptin（一种合成的瘦素）和 pramlintide（一种由胰腺分泌的另一种激素（称为淀粉样蛋白）的合成版本）的组合来控制你的食欲。Metreleptin提供长期信号，而pramlintide提供短期信号，让你在每餐后感到饱腹。因此，通过这种组合，pramlintide可以帮助你减肥，因为你在每餐中的食量减少了，而metreleptin可以帮助你保持体重，因为你的大脑不会因瘦素水平低而恐慌。Amylin的科学家们不确定这如何克服瘦素抵抗，但他们知道它有效。在一项发表的为期六个月的研究中，患者减掉了12.7%的体重。
更令人安心的是，藤冈说，“我们确切地知道这些化合物的作用以及它们的作用。”也就是说，许多研究人员认为，干扰进入大脑的信号比干扰大脑内部的信号更安全。如果你将目光投向比这三种实验性疗法更远的地方，可以发现大量旨在调节各种激素的试验表明，这种方法可能成为抗肥胖治疗的未来。
缺点是什么？除了恶心，主要是针剂。激素必须注射，Amylin的化合物每天需要注射两次，因为如果是口服药，胃会直接消化它们。对于患有糖尿病的人来说——其中许多人肥胖且习惯于给自己注射——这没什么大不了的。但对于那些不习惯每天注射的超重人群呢？
丹麦公司诺和诺德（Novo Nordisk）的研究员基尔斯滕·劳恩（Kirsten Raun）正在开发一种名为liraglutide的糖尿病药物，该药物也可用于治疗肥胖症，她不认为针剂是一个障碍。“我们以前认为肥胖症患者不可能接受注射，但实际上，他们似乎愿意做任何事情来减肥，”她说。“当我们刊登招募试验参与者的广告时，他们排起了长队。”
绝望的措施
对于那些从未超重的人来说，很难接受肥胖症是一种医学问题而不是意志力失败的观念。但显然，没有人想变胖，就像没有人想有高胆固醇一样。然而，不久前，治疗胆固醇的主要方法是大量建议：改变生活方式。戒掉鸡蛋、黄油和饱和脂肪确实可以改善胆固醇，但效果不如他汀类药物。事实上，胆固醇药物能挽救生命。同样，饮食和运动是减肥的关键因素，但许多研究人员认为，如今它们已远远不够。
在利莫那班事件之后，激素疗法似乎是最易接受和最可行的选择。也许这些主控信号足以克服我们根深蒂固的生物驱动力。但是，正如心理学家哈尔福德指出的那样，体内没有一个单一的机制负责肥胖，这是一个极其复杂的问题。他也亲身体会到了这一点。身高5英尺7英寸的哈尔福德，在过去几年里体重达到了178磅——超重约20磅。“主要是由于经常出差和饮酒，”他承认。“不知不觉就胖起来了。”
埃里克·哈格曼是《大众科学》（POPULAR SCIENCE）的特约编辑。他最近的一篇文章发表在2月份，是关于瑞士飞行员伊夫·罗西（Yves Rossy）及其驾驶喷气动力翼装的冒险经历。
