本文最初发布于 Knowable Magazine。
你的身体每天都有数十亿个细胞死亡。有些是轰轰烈烈，有些则悄无声息。
它们可能因受伤或感染而意外死亡。或者，如果它们寿命将尽或开始衰竭，它们可以精心安排一个理想的结局，并将其残骸整洁地清理干净。
起初，科学家们认为动物细胞死亡只有这两种方式：意外死亡或那种整洁有序的死亡。但在过去几十年里，研究人员已经发现了更多新颖的细胞死亡情景，有些是特定于某些细胞类型或情况的。理解这些多样的死亡模式可以帮助科学家拯救健康的细胞并杀死有害的细胞，从而找到治疗感染、自身免疫疾病和癌症的方法。
“这里面有很多很多不同的‘风味’，”纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心的细胞生物学家 Michael Overholtzer 说。他估计，目前有20多种不同的名称来描述细胞死亡的各种方式。
在这里，Knowable Magazine 介绍了少数几种细胞死亡的经典和新模式。
意外细胞死亡：坏死
细胞可能遭遇许多糟糕的事情：它们会受伤、被烧伤、中毒或缺氧、被微生物感染或患上其他疾病。当细胞意外死亡时，就称为坏死。
存在几种坏死类型，没有一种是好看的：在坏疽的情况下，当细胞因缺血而死亡时，细胞会腐烂。在其他情况下，死亡的细胞会液化，有时会变成黄色的黏液。被肺结核损坏的肺细胞会变得软烂发白——这种类型的技术名称“干酪样坏死”，字面意思就是“像奶酪一样”。
除了坏死之外的任何死亡形式都被认为是“程序性的”，意味着细胞是故意执行的，因为它已损坏或已失去其作用。
一种好的、干净的死亡：凋亡
田纳西州孟菲斯市圣犹达儿童研究医院的免疫学家 Thirumala-Devi Kanneganti 说，程序性细胞死亡的两个主要类别是“沉默而暴力”。凋亡，首次命名于1972年，是最初的沉默类型：它是一种干净利落的细胞死亡形式，不会引起免疫系统的注意。
这在细胞受损或完成其使命时非常有用。例如，凋亡允许蝌蚪在变成青蛙时放弃尾部细胞，或者让人类胚胎清除发育手指之间的蹼。
细胞收缩并与邻近细胞分离。细胞核中的遗传物质会断裂成聚集在一起的片段，细胞核本身也会碎裂。细胞膜会起泡和起皱，细胞会解体。其他细胞会吞噬这些碎片，保持组织整洁。
危险信号：坏死性凋亡和焦亡
这些是暴力类型，它们帮助扩展了细胞死亡的范围，超越了凋亡和坏死。它们通常在细胞被病毒或其他传染性病原体劫持时启动。它们宁愿自杀，也不愿被变成病毒工厂。这些细胞会挥舞着鲜红的旗帜，以它们释放的化学物质的形式，警告免疫系统前来拯救邻居。
在一项1998年的研究中，一个团队禁用了一组培养皿中细胞凋亡的能力，但细胞仍然死亡。但它们以一种混乱的方式死亡，这种方式后来被称为坏死性凋亡，因为它混合了凋亡和坏死的特征。与坏死一样，细胞及其细胞器会肿胀，然后细胞膜会破裂。坏死性凋亡是一种有用的备份机制，因为一些传染性病原体可以禁用凋亡。
然后是焦亡，最早于1992年在白血细胞中观察到，当时它们感染了痢疾杆菌，并于2001年被命名。命名者写道，这是“一个有潜在危险的细胞发出尖叫、拉响警报的促炎性死亡”。与坏死性凋亡一样，细胞会肿胀。它们激活会刺穿细胞膜的酶，导致其内容物泄漏，从而引发免疫反应。
Kanneganti 认为，无论是通过焦亡还是坏死性凋亡，这种免疫反应对于激活身体的抗感染防御机制至关重要，例如能“煮熟”入侵者的发烧。但如果太多的细胞死亡，或者免疫系统一直处于“开启”状态，就可能导致持续的炎症或自身免疫疾病。Kanneganti 是2020年《免疫学年鉴》中关于细胞死亡相关分子的一篇文章的合著者。
混合搭配：PANoptosis
在感染、炎症甚至癌症的情况下，免疫细胞也可能需要死亡。当 Kanneganti 的团队研究这个过程时，他们注意到了一种替代的死亡模式，它融合了凋亡、坏死性凋亡和焦亡的元素。他们使用每种经典类型的首字母，将其命名为 PANoptosis。从那时起，研究人员在其他类型的细胞中也发现了这种混合死亡方式。
在 PANoptosis 中，细胞组装成一个名为 PANoptosome 的大型蛋白质机器。这会激活酶来刺穿细胞膜。在细胞死亡时，细胞会释放发出危险信号的分子，告知其他免疫细胞存在问题。
为什么细胞需要这么多方式来达到同一个致命的结局？Kanneganti 推测，细胞可能在与致病微生物的军备竞赛中进化出了这些不同的选择。与致病微生物的军备竞赛，微生物为了生存，可能会试图关闭细胞死亡。但如果细胞有多种死亡机制，它可以以另一种方式自杀，牺牲自己来阻止病原体。
神风式攻击：NETosis
免疫细胞可能会以更戏剧性的方式牺牲自己，以神风式的行动消灭周围的病原体。这种惊人的行为是白细胞（称为中性粒细胞）的特权，它们巡逻感染区域并吞噬入侵者。
但有时病原体太大，或者数量太多，无法吞噬。中性粒细胞会改变策略，将自己的 DNA 喷射到病原体上，将入侵者缠绕在一种基因网中。这被称为 NETosis（中性粒细胞胞外陷阱）。然后，其他细胞会处理被缠绕的病原体。
有时，在发生这一切时，释放网状物的细胞已经死亡或即将死亡，这使得它成为一个发出最后一次利他主义行动的僵尸细胞，免疫学家 Ben Crozer 说，他在加州大学圣地亚哥医学院研究这一现象。
死亡金属：铜死亡和铁死亡
马萨诸塞州剑桥市 Broad Institute 的癌症生物学家 Todd Golub 说，尽管癌细胞看起来很危险，但实际上它们非常容易死亡。他补充说，“关键是找到正确的触发因素。”
Golub 的团队在能将铜输送到细胞的药物中找到了一个触发因素。该团队仍在研究这如何导致细胞死亡，他们在2022年将其命名为铜死亡。
铁对癌细胞也可能是致命的，正如纽约哥伦比亚大学的化学生物学家 Brent Stockwell 所发现的那样。除了肿瘤，大脑、肝脏和肾脏中的正常细胞似乎对这种细胞死亡形式特别敏感，他于2012年将其命名为铁死亡。Stockwell 说，研究人员还在各种生物中观察到了铁死亡，甚至酵母和植物。他还与人合著了2019年《癌症生物学年鉴》中关于铁死亡关键特征的描述。
Stockwell 和其他研究人员正在致力于开发能激活铁死亡以对抗癌症的药物或特殊饮食，或阻止铁死亡以保护细胞免于死亡，从而治疗如阿尔茨海默病等疾病。
吞噬：内吞
Overholtzer 在21世纪初研究乳腺癌细胞时，注意到了一些奇怪的现象：癌细胞会钻入其他细胞。他和他的实验室导师于2007年将这一现象命名为内吞。
侵入性细胞最终会被包裹在一个大的膜状气泡中。它可能会因饥饿而凋亡，或者被周围的细胞杀死。然后，外层细胞会消化其残骸。
但有时，奇怪的是，它会存活下来并从细胞中弹出，再次独立生活。注意到这一点，一些研究人员提出，内吞为癌细胞提供了一种暂时躲避免疫系统或抗癌药物的方法。
Golub 推测，关于细胞死亡仍有许多未知之处，可能还有等待发现的死亡模式。
最终，对生命的研究所需的研究是细胞死亡的研究。正如日本作家村上春树所写，“死亡存在，并非作为对立面，而是作为生命的一部分。”
本文最初发布于 Knowable Magazine，这是一个来自《年鉴评论》的独立新闻项目。订阅通讯。
