摘自 《我们为何会死亡：衰老的新科学与永生探索》 作者：Venki Ramakrishnan 获得 William Morrow 出版社（HarperCollins 旗下品牌）授权。版权所有 © 2024 Venki Ramakrishnan。
卑微蠕虫的启示
我们都认识长寿的家人。但基因究竟在多大程度上影响寿命呢？一项对 2,700 对丹麦双胞胎的研究表明，人类寿命的遗传度——衡量基因差异在死亡年龄差异中所占比例的量化指标——仅约为 25%。此外，这些基因因素被认为是由大量基因的微小效应的总和造成的，因此难以在单个基因层面确定。到 1996 年丹麦这项研究进行时，一条卑微的蠕虫已经开始推翻这一观念。
这条卑微的蠕虫是土壤线虫 Caenorhabditis elegans，由生物学巨匠 Sydney Brenner 引入现代生物学领域，他以尖酸刻薄的言辞而闻名。他出生并在南非接受初步教育，他的大部分富有成效的生涯都在英格兰剑桥度过，之后他在世界各地设立了实验室，从加州到新加坡，这让我们中的一些人感叹“布伦纳帝国”日不落。他首次因发现 mRNA 而闻名。更广泛地说，他与 Francis Crick 密切合作，研究遗传密码的性质以及它是如何被读取以制造蛋白质的。一旦他和 Crick 认为他们已经解决了利用遗传信息制造蛋白质的基本问题，Brenner 就将注意力转向研究复杂的动物如何从单个细胞发育而来，以及大脑和神经系统是如何工作的。
Brenner 选择C. elegans作为理想的研究对象，因为它易于饲养，世代周期相对较短，而且身体透明，因此可以观察到构成蠕虫的细胞。他在剑桥分子生物学实验室培训了许多科学家，并催生了一个遍布全球的研究C. elegans的社群，研究范围从发育到行为。他的同事之一是生物学家 John Sulston，你在第五章中已经见过他。Sulston 更为显著的项目之一是 painstakingly 追溯成熟蠕虫中约九百个细胞的谱系，从最初的单个细胞一直追溯，这导致了一项意外发现：某些细胞在发育的精确阶段被编程为死亡。科学家们随后识别出了那些促使这些细胞在正确的时间“自杀”的基因，以便生物体能够正常发育。
对于只有九百个细胞的动物来说，这些蠕虫极其复杂。它们拥有一些与大型动物相同的器官，但形式更为简单：嘴巴、肠道、肌肉、大脑和神经系统。它们没有循环或呼吸系统。尽管体型微小——只有大约一毫米长——但线虫在显微镜下很容易就能看到它们扭动。作为雌雄同体，它们同时产生精子和卵子，但在某些条件下C. elegans也可以进行无性繁殖。它们通常是社会性的，但科学家们发现了一些使它们变得不那么社会化的突变。蠕虫以细菌为食，就像细菌一样，它们在实验室的培养皿中被培养。它们可以被无限期地冷冻在液氮小瓶中，需要时只需解冻复苏。
蠕虫通常能存活几周。然而，当面临饥饿时，它们可以进入一种称为 *dauer*（与德语“忍耐”一词相关）的休眠状态，在这种状态下，它们可以存活长达两个月，然后在养分充足时再次出现。与人类寿命相比，这相当于三百年。不知何故，这些蠕虫设法暂停了正常的衰老过程。不过，有一个例外：只有幼年蠕虫才能进入 *dauer* 状态。一旦动物度过青春期并成为成年体，它们就不再拥有这个选项了。
David Hirsh 在剑桥担任 Brenner 的研究员期间对C. elegans产生了兴趣，之后在科罗拉多大学任教时继续与这些蠕虫打交道。在那里，他招募了一名名叫 Michael Klass 的博士后，Klass 希望专注于衰老问题。
当时，人们普遍认为衰老只是一个正常且不可避免的磨损过程，主流生物学家对衰老研究持 काही 鄙夷的态度。然而，情况开始发生变化，部分原因在于美国政府对人口老龄化感到担忧。正如 Hirsh 回忆的那样，美国国立卫生研究院刚刚成立了国家衰老研究所，他和 Klass 在这一领域工作的动机至少有一部分是因为他们知道自己很有可能获得联邦资助。
Hirsh 和 Klass 首先证明，在 *dauer* 状态下，蠕虫在许多标准下几乎不衰老或根本不衰老。接着，Klass 想看看他是否能分离出长寿的蠕虫突变体，但这些突变体不必进入休眠状态。这将有助于他鉴定影响寿命的基因。为了快速产生可以筛选长寿性的突变体，他用诱变化学物质处理了线虫。他最终得到了数千盘蠕虫，并在德克萨斯州建立自己的实验室后继续研究它们。1983 年，Klass 发表了一篇关于几种长寿突变线虫的论文，但最终他关闭了自己的实验室，加入了芝加哥附近一家名为 Abbott Laboratories 的公司。不过，在此之前，他将他培育的一批冷冻突变蠕虫送给了他在科罗拉多大学的一位前同事 Tom Johnson，当时 Johnson 已经在加州大学尔湾分校工作。
通过对一些突变蠕虫进行近交，Johnson 发现它们的平均寿命从十天到三十一天不等，由此他推断，至少在蠕虫中，寿命涉及显著的遗传成分。虽然还不清楚有多少基因会影响寿命，但在 1988 年，Johnson 与一位名叫 David Friedman 的充满热情的本科生合作，得出了一个惊人的结论，这完全违背了许多基因各自做出微小贡献的传统观念。相反，他们发现一个基因的突变，他们称之为 *age-1*，赋予了更长的寿命。Johnson 继续证明，带有 *age-1* 突变的蠕虫在所有年龄段的死亡率都更低，而它们的最高寿命是正常蠕虫的两倍多。最高寿命，定义为人群中前 10% 的寿命，被认为是衡量衰老效应的更好指标，因为平均寿命可能受到各种不一定与衰老相关的其他因素的影响，例如环境危害和疾病抵抗力。
