致谢：NICOLLE R. FULLER / 美国国家科学基金会 via KNOWABLE MAGAZINE
本文最初刊载于 Knowable Magazine。
20 世纪 40 年代，美国国家癌症研究所刚成立，那里的科学家们正在尝试培育能够帮助我们理解癌症的小鼠，这些小鼠要么会按预期患上某些癌症，要么会出奇地对癌症有抵抗力。
该团队发现了一窝奇怪的幼鼠，其中一些幼鼠的尾巴短而弯曲，颈部骨骼上长着错位的肋骨。这种小鼠品系被称为“短尾巴”品系，自那时以来一直在精心培育，希望有一天研究能够揭示它们究竟出了什么问题。
经过 60 多年，研究人员终于得到了答案。当时加州大学旧金山分校的发育生物学家 Maria Barna 发现，这些小鼠有一个基因突变，导致一种蛋白质从它们的核糖体中消失——核糖体是细胞内制造蛋白质的地方。
Barna 说，这完全出乎意料：大家原以为原因是一个调控发育的基因突变，而不是一个与核糖体结构有关的基因突变。核糖体在显微镜下看起来像是散布在细胞中的数百万个斑点，或者——近距离看——像一个被撕成不等份两半的面包卷，在所有生命形式中看起来都差不多。它们存在于每个细胞中，并且被认为在所有地方都做着同样的事情：将 DNA 中的指令转化为在细胞中执行大部分工作的蛋白质。
这个可靠、普遍存在的小“主力”的缺陷，怎么会以如此奇特的方式重塑小鼠的身体结构呢？
如今，基于这些发现，越来越多的科学家开始相信，核糖体比他们以前认为的要复杂得多——而且核糖体的多样性有时可能具有生物学功能。
Barna，现任斯坦福大学教授，于 2011 年在《 Cell 》杂志上 报告了她的发现。此后，研究人员又发现了几个其他基因，它们与“短尾巴”突变体中的基因一样，编码核糖体中的蛋白质，并且在突变时似乎以特定的方式扭曲发育。
在 Barna 最初引起兴趣的那只不幸的小鼠中，一种名为 RPL38 的蛋白质未能正确生成。在另一只小鼠中，一种名为 RPL10A 的蛋白质的错误版本导致了 更严重（且致命）的畸形。Barna 回忆说：“这些胚胎看起来就像是断头台在后肢之后切掉了它们的后半部分。”
挑剔的核糖体
研究人员对这些异常核糖体是导致这些突变小鼠发育异常的原因感到惊讶，还有其他原因。首先，对核糖体的质量控制非常严格：由于有缺陷的核糖体可能会产生不良蛋白质并造成很大损害，因此它们往往会被迅速清除。其次，编码核糖体蛋白的基因突变的胚胎通常无法完成整个妊娠过程。
然而，也有例外，包括在人类中。例如，患有孤立性先天性无脾病（isolated congenital asplenia）的儿童天生没有脾脏，这通常是由于单个核糖体蛋白的突变所致，而身体的其他部分则完全正常。再次——一个缺失或异常的核糖体蛋白是如何导致这种情况的呢？
Barna 认为亲和力是关键。要制造蛋白质，核糖体不直接接收来自庞杂 DNA 的指令，而是接收来自更简洁的信使 RNA (mRNA) 分子的指令，这些 mRNA 分子携带关于单个基因的指令。RNA 由四种不同构件的长链组成，每三个构件编码一个氨基酸。核糖体读取这些指令，并将氨基酸正确地连接起来形成蛋白质。
据科学家们所知，mRNA 分子只是在四处游荡，直到遇到核糖体，然后被翻译成蛋白质。但 Barna 认为——并且有证据表明——不同的核糖体具有不同的亲和力，可能更倾向于翻译某些类型的 mRNA 而不是其他类型。
例如，带有 Rpl38 突变的小鼠胚胎的细胞产生的蛋白质总量与其他胚胎一样多。但它们产生的 某些蛋白质的量却大大减少，而这些蛋白质在发育过程中至关重要。它们被称为同源异形框蛋白（homeobox proteins），对于胚胎区分其后半部分至关重要。Barna 发现， 不含 RPL38 的核糖体 与同源异形框 mRNA 结合并翻译的可能性较低。这导致这些组织蛋白缺乏，以及脊椎、肋骨和尾巴发育受损。
同样，不含核糖体蛋白 RPL10A 的核糖体与编码另一组至关重要的胚胎发育蛋白质的 mRNA 结合的可能性较低——这些蛋白质与所谓的 Wnt 信号通路 有关。这些关键蛋白质数量的减少会导致发育在后肢之后突然停止，给人一种后半部分被切断的印象。
虽然一些涉及核糖体蛋白的遗传性疾病似乎源于异常核糖体的活性，但 Barna 说，另一些疾病可能源于细胞严格的质量控制导致的核糖体短缺。特雷彻·柯林斯综合征（Treacher Collins syndrome），导致 面部异常，以及施瓦赫曼-戴蒙德综合征（Shwachman-Diamond syndrome），导致 骨骼 发育异常，很可能就是这类情况。
这些是缺陷。但有时，Barna 认为， 核糖体结构和组成的差异可能具有功能性。“我们发现某些核糖体蛋白在某些细胞类型中比在其他细胞类型中更常见，例如在神经元与肠道细胞之间，”她说。 她实验室的最新研究结果 表明，即使在同一细胞内也可能存在不同类型的核糖体，它们专门用于制造某些蛋白质而不是其他蛋白质。
她说，在核糖体中，“似乎有一个核心是不可变的，而在外壳中，则有可在细胞和组织内、以及细胞和组织间变化的蛋白质。”她认为这为我们的身体提供了另一种调控哪些蛋白质在哪里生成的方式。
高盐度的酵母
2023 年 11 月，Barna 联合组织的一次为期两天的伦敦会议汇集了许多科学家，他们对所发现的核糖体变异及其可能的功用感到好奇。
一些人并不完全相信异常核糖体除了引起麻烦之外还有什么作用。范德堡大学生物化学家 Katrin Karbstein 是 2024 年《 Annual Review of Cell and Developmental Biology 》上关于核糖体质量控制的 文章 的合著者之一，她指出，大多数已知的核糖体变异例子都会导致疾病。“几乎没有一个被证明对生物体是有益的，”她说。
Karbstein 认为，大多数与核糖体基因相关的遗传性疾病可能是由故障核糖体被清除后导致的核糖体短缺引起的，而不是由分歧核糖体本身的特殊性质引起的。她说，如果人类或小鼠出现特定缺陷，那可能仅仅是因为在某些细胞类型中，低核糖体水平是更大的问题。
然而，在她自己的一次会议演讲中，Karbstein 回顾了她自己在研究的酵母细胞中一项令她惊讶的发现——这项发现 确实揭示了一种有用的核糖体变体。在高盐浓度下生长时，约一半的酵母细胞核糖体会失去一种核糖体蛋白 Rps26。Karbstein 发现，不含该蛋白质的核糖体是不同的。它们似乎更倾向于翻译那些作为对该应激源的反应而产生的 mRNA 分子。
当 Karbstein 和她的团队进一步故意从酵母细胞中移除 Rps26 蛋白时，他们发现这些细胞对高盐产生了抵抗力。“事实上，”她说，“它们在高盐环境下生长得更好。”
Karbstein 还发现，酵母对盐胁迫的反应非常敏捷，在需要时会迅速从核糖体中去除 Rps26 蛋白，并在压力情况缓解时将其快速恢复。
抗性核糖体
核糖体不仅仅由蛋白质组成：其结构约一半由 RNA 构成。在真核生物（如我们这样具有复杂细胞的生命形式）中，核糖体外有许多额外的 RNA 突出，就像海葵的触手。“我们认为这可能提供了一种捕获信使 RNA 的机制，”Barna 说。
核糖体 RNA 还执行着核糖体内最关键、最古老的功能：将 mRNA 翻译成蛋白质，这项功能令人着迷且高效。结构生物学家 Ada Yonath（以色列魏茨曼科学研究所，因其在核糖体结构解析工作中的贡献于 2009 年获得诺贝尔奖）认为，最早的蛋白质一定是核糖体 RNA 制造的。
Yonath 指出，核糖体 RNA 中连接氨基酸形成蛋白质的口袋在所有物种中看起来非常相似，她认为这不是巧合。“我们认为这是原始核糖体，从它进化出了完整的核糖体，”她说。
核糖体研究人员长期以来一直将大部分注意力集中在 mRNA 读取和氨基酸连接的这个整洁的中心区域；他们花了较少的时间研究核糖体的外围。此外，研究核糖体结构的方式造成了一种强烈的印象，即所有核糖体都是相同的。但新方法揭示了更多的变异。
Yonath 表示，她希望看到更多证据表明核糖体之间的差异是有益的。她的实验室现在正在与 Barna 和其他人合作，以了解缺乏某些蛋白质或含有异常蛋白质的核糖体是否具有不同的三维结构，这可能解释它们为何工作方式不同。
Yonath 一直对不同物种核糖体之间的差异感兴趣。她说，这些差异可能有助于开发 仅靶向病原体核糖体的抗生素，同时避免对我们体内有益的微生物或我们自身细胞造成重大损害。“超过 40% 的临床有用抗生素靶向蛋白质合成，主要是通过麻痹核糖体，”她指出。
但她与制药公司就她确定的新潜在靶点进行的互动令人失望，她补充道：“他们说细菌会产生耐药性。”事实上，在一个明显的核糖体变异例子中，这种变异对我们无益，但对病原体却有利——靶向细菌核糖体的抗生素可能会有利于那些核糖体稍有不同、抗生素无法再阻断的细菌的生存。
驱动增殖
医学的另一个领域，核糖体变异可能会带来好消息，那就是癌症治疗和诊断。Yonath 说，约有 25% 的癌症与核糖体蛋白的基因改变有关，她的实验室也在研究这个领域。
加州大学旧金山分校的分子生物学家 Davide Ruggero 是 理解和利用这些差异的研究 的先驱。“癌细胞劫持了因其他原因而进化的东西，并为自身牟利，”他说——这包括加速核糖体的活性。快速分裂的癌细胞需要大量的蛋白质来维持生存。
研究还表明，某些蛋白质可以在肿瘤生长期间或癌细胞扩散到全身时 大量产生，那时它们必须在血液和其他它们从未到过的地方生存。
这些过量产生的蛋白质包括生长因子和其他已知会增加癌症风险的蛋白质，Ruggero 的实验室发现编码它们的 mRNA 在癌细胞中被翻译的量更高。“正常细胞需要极其谨慎地调节这些，”他说。“癌细胞则恰恰相反。”
Ruggero 和 Barna 发现了证据表明，一种名为 RPL24 的核糖体蛋白 参与其中：当小鼠核糖体中该蛋白缺失时，癌细胞增殖所需的蛋白质产量增加就不会发生。“我相信，我们对这种动态了解得越多，我们就能越好地改善癌症治疗，”Ruggero 说。
专门靶向核糖体变异的癌症疗法目前还远未投入使用，但一些临床上已使用的产品暗示了它们潜在的重要性。其中一些 靶向聚合酶 I，这是一种参与核糖体 RNA 产生的酶，在癌细胞中通常过于活跃。Ruggero 的研究也启发了实验药物，这些药物可以阻断称为翻译起始因子的蛋白质，这些因子影响 mRNA 在核糖体上被转录的可能性。所有细胞都使用它们，但许多癌细胞严重依赖它们。
其中一种药物目前正在三项 II 期临床研究中进行评估，以测试其在治疗乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌方面的有效性和安全性。
目前还没有证据表明核糖体本身的差异可以被利用来增强治疗。但像 Barna 和 Ruggero 这样的研究人员认为，这是另一条研究线索，表明探索核糖体变异是值得的，即使面对怀疑。“我从事核糖体研究已经近 50 年了，我几乎听到过所有说法，”Yonath 说，她早期的工作也曾遇到过怀疑。“但我确实期望通过对翻译的更好理解，可以取得巨大的医学进步。”
本文最初发布于 Knowable Magazine，这是一个来自《年鉴评论》的独立新闻项目。订阅通讯。
