本文最初发布于 Knowable Magazine。
Peter Mombaerts 是一个有强烈偏好的人。他喜欢比利时啤酒——部分（但不完全）是出于爱国原因。他喜欢古典音乐，并且喜欢在驾驶小型飞机时从高处俯瞰地球，他拥有业余飞行员执照。他喜欢冬天穿羊驼毛衣的触感。
但 Mombaerts 博士，他是德国法兰克福的马克斯·普朗克神经遗传学研究部门的负责人，他说他没有最喜欢的 气味——尽管他研究气味已经超过 30 年了。
Mombaerts 的研究集中在大脑如何处理气味，以及哺乳动物中编码气味受体的一大批令人印象深刻的基因。人类大约有 400 个这样的基因，这意味着我们大约 20,000 个基因中有 2% 用于帮助我们闻到气味——这是 Mombaerts 在 2001 年《年鉴人类遗传学》上指出的——已知最大的基因家族。二十多年过去了，它仍然是记录保持者，Mombaerts 继续深入研究我们如何闻到周围世界的遗传学和神经科学。
他与Knowable Magazine 讨论了关于感知气味所涉及的基因、受体和神经元方面已有的发现——以及仍然存在的谜团。本次访谈为了长度和清晰度进行了编辑。
你为什么开始研究气味？
在上世纪 80 年代，我在我的祖国比利时学习医学时，我了解到我不太喜欢与病人打交道。但我对研究很感兴趣。我想做神经生物学。我用了老鼠和遗传学完成了我的免疫学博士学位，然后转到了神经科学领域。这正是我一直想做的，但我需要找到合适的主题、合适的实验室和合适的导师——当 Linda Buck 和 Richard Axel 发表了他们关于气味受体基因发现的论文时，这一切都实现了。
这篇论文于 1991 年 4 月 5 日发表在《Cell》杂志上，当我读到开头几句话时，我心想：“这就是我想做的。” Axel 成为了我的博士后导师。当 Buck 和 Axel 于 2004 年获得诺贝尔生理学或医学奖时，我为《新英格兰医学杂志》写了一篇观点文章，标题是“一见倾“鼻””。
嗅觉是如何工作的？
陆生哺乳动物，如人类，能感知通过空气传播的挥发性气味。构成气味的许多化学物质会扩散在我们鼻腔内的粘液层中，并与嗅觉感觉神经元上的气味受体相互作用。每种气味物质都会与多个受体相互作用，反之亦然，每种气味受体也会与多种气味物质相互作用。这些神经元产生电信号，然后传输到大脑的嗅球，在那里进行处理并发送到嗅皮层，这是大脑皮层中负责嗅觉的部分。
简而言之就是这样。但我们究竟是如何将香蕉识别为香蕉的，我们仍然不知道。这是尚未解决的重大问题之一。
为什么我们还没有理解它？
我从事这个领域已经 30 年了，这是一个非常简单但答案却很困难的问题。有许多化学物质共同构成了香蕉的气味。每根香蕉的化学物质组合和相对比例都有所不同——但我们仍然能将它们都识别为香蕉。我们可以用根本不存在于香蕉中的分子来模仿香蕉的气味。我们知道嗅觉系统的组成部分——气味受体、嗅觉感觉神经元、神经系统中的区域——使我们能够做到这一点。但我们仍然不清楚它究竟是如何运作的。
研究人员是如何研究嗅觉系统的？
Buck 和 Axel 最初发现气味受体基因是在大鼠身上完成的。很快，由于遗传操作的可能性，该领域转向了小鼠。几乎我们所知道的关于嗅觉的一切，从分子生物学、组织学、生理学和解剖学方面来看，都是基于对小鼠的研究——实际上，是基于基因工程改造的小鼠。
但我认为，小鼠和人类的嗅觉系统可能存在足够大的差异，以至于让我们对通过推断小鼠来了解人类嗅觉的程度产生疑问。
物种在拥有多少气味受体基因方面差异巨大。例如，非洲象拥有最多的气味受体基因，大约 2,000 个——几乎是小鼠和狗的两倍，是人类的五倍。这使得它们成为更好的嗅探者吗？
气味受体基因库的巨大规模是 Buck 和 Axel 1991 年突破性论文中的一个令人费解的发现。但是，编码气味受体的基因数量与该物种嗅觉系统的性能之间没有简单的关系。由于气味受体基因非常小，物种似乎能够在进化过程中相对快速地扩展或收缩它们的基因库，以应对不断变化的需求。
既然有这么多基因与嗅觉有关，那么可以说良好的嗅觉是一种可以遗传的特征吗？
我不知道有充分的证据表明“良好”嗅觉有遗传基础，但很可能存在。拥有 400 个气味受体基因，这个问题实际上很难研究。
有些人嗅觉能力非常强。在香水行业，他们被称为法语中的nez，即鼻子。他们并不是真正的“超级嗅探者”；他们每天都在训练。但没有证据表明这有遗传基础。
一小部分人天生患有先天性嗅觉缺失症，没有功能性的嗅觉。在这些病例中，有一部分已知其遗传原因——例如在卡尔曼综合征中——但更多时候，原因不明。
令人惊讶的是，科学家发现气味受体基因不仅在鼻子里活跃（表达），在身体的其他部位也活跃。这是否意味着这些基因除了检测气味之外还有其他作用？
显然是这样。我一直在研究一种叫做 Olfr78 的受体，它在鼻腔以外的身体多个组织中都有表达，例如前列腺、黑色素细胞和负责调节呼吸的颈动脉体。最近，我和西班牙塞维利亚的合作者报告说，Olfr78 对颈动脉体中检测血液中低氧水平的细胞成熟是必需的。Olfr78 具体是如何做到这一点的，目前尚不清楚。
这些发现对医学或治疗有何影响？
目前，我不知道有任何医疗治疗应用，这可能是因为嗅觉固有的复杂性。总有一天，会有一些聪明的科学家或一家创新公司提出治疗方案。现在，这是基础研究，满足好奇心，研究基因、受体、进化，而不知道我们是否会直接治愈这种或那种疾病。
你还研究了 SARS-CoV-2 引起的嗅觉丧失，以及嗅觉系统是否是病毒进入大脑的途径。你学到了什么？
特别担心病毒是否可以通过嗅觉途径侵入大脑。嗅球距离鼻腔的嗅觉粘膜只有几毫米，它们之间隔着一层薄薄的穿孔颅骨，嗅觉感觉神经元的突起（轴突）从中穿过。因此，原则上，病毒可以利用嗅觉途径进入颅腔，并可能导致我们称之为“长新冠”，特别是神经系统新冠。
有几篇早期的、粗制滥造的论文声称 SARS-CoV-2 可以感染人类的嗅觉感觉神经元。从 2020 年到 2022 年，我们在我的家乡比利时鲁汶进行了一项大型研究，检查了 115 名在确诊感染后不久死于或伴有新冠的患者的组织样本。
我们竭力寻找嗅觉感觉神经元、嗅球和大脑被感染的证据。但我们未能找到。我相信该领域现在普遍认为，SARS-CoV-2确实不会感染人类的嗅觉感觉神经元。但是——用英语来说，这听起来很棒——没有证据并不等于不存在证据，对吧？科学上无法证明负数。
如果 SARS-CoV-2 不感染嗅觉感觉神经元，那么为什么新冠患者经常会失去嗅觉？
称为支持细胞或卫星细胞的细胞围绕在嗅觉上皮的嗅觉感觉神经元周围，并以我们仍未完全理解的方式支持它们。我们发现这些不起眼的英雄受到了 SARS-CoV-2 的感染。因此，你可以很容易地想象，当支持细胞被感染时，它们所支持的嗅觉感觉神经元就会受到影响：它们不再正常工作，至少在一段时间内是这样。但从支持细胞感染到失去嗅觉的确切过程仍然不清楚。还需要填补空白。
让我着迷的是（如果我可以用这个词的话），新冠患者的嗅觉丧失可能非常突然。通常，他们在早晨就会出现，有时仅在几个小时内。然后，大多数情况下，在几周内就会恢复。症状的突然发作让我想，我们可能从错误的方面来研究这个机制。嗅觉粘膜中发生的事情可能并不那么重要，也许是嗅球或其他大脑区域发生了什么——比如血管问题——导致嗅觉突然受损。
这还有意义吗？
疫情尚未结束。世界卫生组织已宣布紧急状态结束，但仍有许多人受到感染，许多人仍然失去嗅觉。人们已经习惯了，这不再是主流媒体的新闻了。大约每 20 到 10 人中就有 1 人在感染 SARS-CoV-2 后失去嗅觉，并且至少在疫情持续期间没有恢复。看起来，如果八周后嗅觉仍未恢复，嗅觉功能障碍可能会长期持续，甚至可能伴随该个体一生——谁知道呢？
如今，全世界有数百万，甚至数千万患有与新冠肺炎相关的慢性嗅觉功能障碍的人。我们科学界和医学界应该继续努力理解其机制，以便开发出合理的治疗方法。即使它不会让你死亡或直接影响你的大脑，嗅觉受损或扭曲也会严重影响你的生活质量。
鉴于科学对嗅觉的许多基本方面仍不了解，您是否认为嗅觉系统的研究落后于其他感官的研究？
是的，我认为是这样。它是最后被提升到主流神经科学领域的（与味觉一起，两者都被称为化学感觉）。对我来说，嗅觉领域有两个时代：1991 年 Buck 和 Axel 发现之前和之后。它已经成为一个非常非常大的领域，有许多实验室在研究它。我们刚刚在冰岛雷克雅未克完成了一个全球性会议，有来自 30 个国家的 725 名化学感觉研究者参加。
在从事这个领域 30 年后，现在哪些问题让你感兴趣？
实际上，它们与我 1993 年作为 Axel 的博士后进入这个领域时的问题相同。它们很容易说，但不容易回答。其中一个问题是香蕉问题——为什么香蕉闻起来像香蕉？香蕉通常会释放数百种化合物，但我们的大脑却说，“好的，这闻起来像香蕉。”
另一个问题是气味受体基因是如何被激活的。一个成熟的嗅觉感觉神经元只使用其中一种基因。那么，一个嗅觉神经元是如何选择激活小鼠的这 1,141 个基因中的一个呢？这是一个非常有趣的问题，而且没有明确的答案。
第三个问题是我们称之为轴突连接的问题。作为一名博士后，我发现，在小鼠中，所有表达特定气味受体基因的嗅觉感觉神经元都会将它们的轴突投射到嗅球中的一个或几个特定区域，称为嗅小体。小鼠的嗅球中有几千个嗅小体。这些轴突如何能够找到嗅球中的共同靶点仍然是一个谜，并且继续让我着迷。
本文最初发布于 Knowable Magazine，这是一个来自《年鉴评论》的独立新闻项目。订阅通讯。
