本文最初发布于 Knowable Magazine。
你的生命始于卵子和精子的结合，以及你父母双方 DNA 的融合。你的第一个细胞开始复制其新融合的基因组，并进行分裂以构建身体。
几乎就在同时，基因错误就开始累积了。
“在你的基因组中累积错误的这个过程贯穿一生，”英格兰欣克斯顿惠康桑格研究所的癌症生物学家 Phil H. Jones 说。
科学家们早已知道 DNA 复制系统会偶尔出错——癌症通常就是这样开始的——但直到近些年，技术才足够灵敏，能够对每一个基因错误进行分类。而这一发现揭示了我们遍布错误。每个人都是一个由细胞组成的巨大镶嵌体，这些细胞大多数相同，但这里或那里，从一个细胞或一群细胞到另一个，会有些许差异。
细胞基因组可能在一个位点上只与一个遗传字母不同，而在另一个位点则丢失了一个较大的染色体片段。马萨诸塞大学医学院的分子生物学家 Michael Lodato 估计，到了中年，每个身体细胞可能大约有数千个基因“错别字”。
这些突变——无论是在血液、皮肤还是 大脑 中——尽管细胞的 DNA 复制机制异常准确，尽管细胞拥有出色的修复机制，它们仍然会累积。考虑到成年人体含有约 30 万亿个细胞，其中约有 400 万个细胞每秒在分裂，即使是罕见的错误也会随着时间的推移而累积。（在产生卵子和精子的细胞中，错误 要少得多；身体似乎会付出更多努力和能量来防止突变 进入生殖组织，以便将完好的 DNA 传递给后代。）
“最令人称奇的是，我们都能这样良好地运作，”Jones 说。
科学家们仍处于研究这些突变的原因和后果的早期阶段。美国国立卫生研究院（NIH）正在投资 1.4 亿美元 来对这些突变进行分类，此外，国家精神卫生研究所还花费了数千万美元来研究 大脑中的突变。尽管许多变化可能无害，但有些变化对 癌症 和神经系统疾病有影响。更根本的是，一些研究人员怀疑，一生中累积的随机基因组错误可能构成了 衰老 过程的大部分原因。
“我们了解这一点还不到十年，感觉就像发现了一个新大陆，”Jones 说。“我们甚至还没有触及这所有意义的表面。”
从一开始就可疑
自 20 世纪 50 年代 DNA 结构被发现以来，科学家们就怀疑，在非生殖组织或体细胞组织中累积的基因“拼写错误”和其他突变可以解释疾病和衰老。
到 20 世纪 70 年代，研究人员已经知道，一小部分细胞中的生长促进突变是癌症的起源。
“当时的假设是，这种事件的发生频率非常非常低，”纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院的遗传学家 Jan Vijg 说。
但检测和研究这些突变极其困难。标准的 DNA 测序只能分析从大量细胞中提取的大量遗传物质，只能揭示最常见的序列。罕见的突变则悄无声息地溜过。加州斯坦福大学的干细胞生物学家 Siddhartha Jaiswal 表示，这种情况大约在 2008 年左右开始改变。新技术如此灵敏，以至于即使是微小比例细胞——甚至单个细胞——中的突变都能被发现。
2010 年代初，Jaiswal 对突变在人们患上血液癌症之前如何累积在血细胞中很感兴趣。他与同事们从 17,000 多人的血液中发现了他们预测的结果：40 岁以下人群中与癌症相关的突变很少见，但在 70 岁生日后 数量增加，占血细胞的 10% 或更多。
但研究小组也发现，带有突变的细胞往往在基因上彼此相同：它们是克隆。Jaiswal 推测，原因是一个身体的数千个造血干细胞中的一个获得了使其生长和分裂能力略微增强的突变。经过几十年的时间，它开始在正常生长的干细胞中占优势，产生一大群基因相同的细胞。
毫不奇怪，这些高效分裂的突变血细胞克隆与患血癌的风险有关。但它们也与心脏病、中风和任何原因死亡的风险 增加 有关，这可能是因为它们 促进炎症。出人意料的是，它们与阿尔茨海默病痴呆的风险 降低了约三分之一 有关。Jaiswal，他是 2023 年《年度医学回顾》上关于 血细胞克隆对健康影响 的文章的合著者，他推测有些克隆可能更擅长填充脑组织或清除有毒蛋白质。
当 Jaiswal 和同事们在 2014 年报道血细胞克隆时，惠康桑格研究所的研究人员开始研究其他组织中的身体突变，首先是眼睑皮肤。随着年龄的增长，一些人会出现眼睑下垂，并需要手术切除一部分皮肤来矫正。研究人员获取了四个个体的这些组织，并切下了直径为 1 或 2 毫米的圆形样本进行基因测序。“结果出人意料，”惠康桑格研究所的遗传学家 Inigo Martincorena 说。尽管患者没有皮肤癌，但他们的皮肤 遍布数千个克隆，其中五分之一到三分之一的眼睑皮肤细胞含有与癌症相关的突变。
研究结果表明，即使是皮肤癌患者的皮肤细胞也含有大量突变，这引起了轰动。“我被震撼了，”科罗拉多大学安舒茨医学校区的癌症生物学家 James DeGregori 说，他没有参与这项研究。
惠康桑格研究所的研究人员随后在各种其他组织中发现了相同、突变的细胞簇，包括 食道、 膀胱 和结肠。例如，他们检查了肠道壁上的凹陷——结肠隐窝；每个人大约有 1000 万个这样的隐窝，每个隐窝由约 2,000 个细胞组成，这些细胞都来源于被限制在该隐窝中的少数干细胞。在一项对 42 人超过 2000 个结肠隐窝的研究中，研究人员 发现了数百个遗传变异，这些变异存在于 50 多岁的人的隐窝中。
在该年龄段的绝大多数看似正常的隐窝中，约有 1% 含有与癌症相关的突变，其中一些突变可以 抑制附近细胞的增殖，使突变细胞能够更快地 占据整个隐窝。这本身并不一定足以形成结直肠癌，但在极少数情况下，细胞会获得额外的致癌突变，超出隐窝边界并导致恶性肿瘤。
“无论人们在哪里寻找这些体细胞突变，在每个器官中，我们都能找到它们，”Jones 说。他开始将身体视为一种进化战场。当细胞积累突变时，它们生长和分裂的能力可能会增强（或减弱）。随着时间的推移，一些繁殖能力更强的细胞可能会取代其他细胞并产生大的克隆。
“然而，”DeGregori 指出，“我们并没有变得‘长瘤子’。” 他推测，我们的组织一定有办法阻止克隆变成癌症。事实上，如 Jones 和一位合著者在 2023 年《年度癌症生物学回顾》上所描述的，在小鼠中，过度生长的突变克隆已被观察到 恢复到正常生长。
Jones 和同事们在人类食道中发现了一个保护的例子。到了中年，许多食道克隆——通常占据食道组织的大部分—— 携带破坏一个名为 NOTCH1 的基因的突变。这不会影响食道输送食物的能力，但癌症似乎需要 NOTCH1 才能生长。有害突变可能会在食道细胞中累积，但如果 NOTCH1 缺失，它们成为肿瘤的可能性似乎会降低。
换句话说，一些身体突变并非坏的或中性的，甚至是良性的。而且，幸运的是，这些好的突变在很多时候占了上风。
深入大脑
我们的 DNA 复制机制在食道、结肠和血液细胞中有很多机会出错，因为它们会不断分裂。但大脑中的神经元在出生前或出生后不久就不再分裂了，所以科学家们最初认为它们会保持基因上的纯净，波士顿儿童医院的神经遗传学家 Christopher Walsh 说。
然而，有迹象表明，一生中累积的突变可能导致大脑问题。早在 2004 年，研究人员就报道了一位患者，他患有阿尔茨海默病，原因是 仅存在于部分脑细胞中的突变。该突变是新生的——不是从父母那里遗传来的。
2012 年，Walsh 的团队报告了一项对为纠正导致癫痫的大脑过度生长而切除的脑组织进行的分析。八个样本中有三个样本存在 影响调节大脑大小的基因的突变，但这些突变并未在血液中持续存在，这表明它们只在身体的一部分区域出现。
Lodato 表示，大脑细胞可能通过几种方式获得突变。突变可能发生在发育早期，在 মস্তিষ্ 形成和细胞停止分裂之前。或者，在成熟的脑细胞中，DNA 可能受损且未得到妥善修复。
到 2012 年，对非遗传性大脑突变的兴趣日益升温。时任美国国家精神卫生研究所所长的 Thomas Insel 提出，这类突变 可能是许多精神疾病的基础。大脑中的非遗传性突变可以解释神经系统疾病中一个长期存在的谜团：为什么同卵双胞胎常常不会有相同的精神疾病诊断（例如，如果一个双胞胎患上精神分裂症，另一个患病的几率只有大约 50%）。
镶嵌性提供了一个“非常有说服力的答案，”神经科学家 Mike McConnell 说，他是圣地亚哥 Lennox-Gastaut 综合征基金会的科学总监，该基金会是一个支持家庭和研究一种严重癫痫症的非营利组织。
从 2010 年代初开始，McConnell、Walsh、Lodato 等人开始对已故人群的大脑中零散的各种大小的突变进行分类。他们统计了单个基因、多个基因或整个 染色体 的 缺失和重复；他们发现整个染色体片段 移动到了基因组中的新位置。最终，Walsh、Lodato 和同事们在 50 岁左右人群的每个神经元中，发现了 一千个或更多的单碱基突变。Walsh 回忆道，最后一个发现“对我们来说似乎完全不可能”。“我们怀疑自己。”
面对如此惊人的结果，研究人员进行了进一步调查。他们检查了 15 位年龄在四个月到 82 岁之间已故人士的 159 个神经元。他们报告说，突变数量 随着年龄的增长而增加，表明错误像其他身体部位一样随时间累积。“大脑是一个镶嵌体，以一种深刻而悠远的方式，”Lodato 说。
为了进一步探索这种镶嵌性，美国国家精神卫生研究所 资助了一系列项目，从 2015 年到 2019 年，研究了主要在去世后收集并存放在组织库中的样本中的大脑组织镶嵌性，这些样本来自 1000 多位 神经发育正常或患有抽动秽语综合征和自闭症谱系障碍等疾病的人。
McConnell 说，单碱基突变最常见，他也是该项目的联合负责人。研究人员 积累了超过 400 TB 的 DNA 序列和其他数据，并构建了 分析工具，创建了一个强大的平台，用于开展下一轮大脑镶嵌性研究。通过这项工作和其他研究，科学家们已将大脑镶嵌性与包括 自闭症、癫痫 和 精神分裂症 在内的神经系统疾病联系起来。
在 Lodato 的实验室里，研究生 Cesar Bautista Sotelo 和 Sushmita Nayak 正在研究累积的突变 如何可能导致肌萎缩侧索硬化症，这是一种也称为卢伽雷氏病的瘫痪性疾病。遗传学家在约 10% 的非遗传病例中可以鉴定出已知的突变。但关于镶嵌性新数据表明，即使在身体其他部位没有，许多患者的脑部或脊髓中也可能存在 ALS 基因的突变。
这很重要，因为科学家们正在开发针对 40 多个基因的疗法，当这些基因发生突变时会导致 ALS。2023 年，美国食品药品监督管理局 批准了首个此类疗法，该疗法可以抑制一个常见突变的 ALS 基因。为了使患者有资格接受此类疗法，他们需要了解自己的突变。
因此，Nayak 说，“我们强烈主张改变目前诊断 ALS 的做法。” 除了查看血液样本中的 DNA 外，还可以检查唾液、头发或皮肤等其他组织，以防 ALS 突变在发育过程中出现在未产生血液但产生了身体其他组织的细胞中。
衰老线索
目前，身体镶嵌性的健康影响大多过于模糊，不足以引起关注，尤其是在血细胞克隆等没有相关治疗方案的情况下。“我们并不真正主张人们对此感到担忧，”Jaiswal 说。“目前，没有理由对健康人群进行检测。”
但许多科学家确实认为这些发现是长期以来一个理论的证据：一生中累积的突变 导致了我们称之为衰老的不可避免的状况。
Martincorena 和同事们在 2022 年的一项研究中检验了该理论的一个方面。他们认为，如果突变累积有助于衰老，那么寿命短的生物如小鼠应该会快速积累突变，而寿命长的物种如人类则会积累突变得更慢，这可能是由于其修复机制更好。
为了检验这个想法，研究人员进行了一项为期五年的研究，研究了八个人的结肠隐窝样本，以及各种动物：19 只实验用小鼠和大鼠；15 只家养动物，如猫、狗、牛和兔子；还有 14 种更奇特的动物，包括老虎、狐猴、一只港海豹以及四只裸鼹鼠，它们以超过 30 年的超长寿命而闻名。正如预测的那样，物种的寿命越长，其 突变积累的速度就越慢。
“这并不能证明体细胞突变会导致衰老，但与它们可能至少起到一定作用的可能性是一致的，”Martincorena 说。这里有两个因素在起作用：累积的突变导致寿命缩短，然后寿命缩短使得突变保护不那么重要，因此寿命短的物种在 DNA 修复方面的投入也较少。
突变可能导致衰老的想法令人着迷，因为它暗示着消除突变将是返老还童的基因秘方。“如果明天我能找到一种方法来阻止这些突变的累积，我想我会发大财，”Bautista Sotelo 说。已经至少有一家生物科技初创公司 Matter Bio 在纽约市 筹集了资金，其目标是修复人类基因组。（但要在广泛的细胞范围内实现这一目标是否可行是另一个问题：“我认为你不可能摆脱这些突变，”DeGregori 说。）
关于身体突变的故事远未结束。“根据我们目前所做的发现，这次旅程才刚刚开始，”Martincorena 说。“我预计未来几年会有许多惊喜。”
本文最初发布于 Knowable Magazine，这是一个来自《年鉴评论》的独立新闻项目。订阅通讯。
