立方毫米，无论如何定义，都是微小的。它几乎无法察觉——只是一个小点、一块碎屑或一粒尘埃。但只要足够仔细地观察，你就能在一个微小的物质颗粒中发现一个完整的世界。一群神经科学家和工程师，借助机器学习工具，以纳米级分辨率绘制了人脑一立方毫米的体积图，追踪了该组织片段中的每一个神经元、突触、血管和支持细胞，并重建了该组织的 3D 模型。尽管它仅占大脑总体积的百万分之一，但却是迄今为止创建的最详细的人脑物质片段地图。这有望引发关于神经系统疾病、大脑结构和我们行为起源的一系列科学发现。
“从某种意义上说，我们的数据集非常微小，”哈佛大学的神经科学家、分子与细胞生物学教授、该研究的联合资深研究员 Jeff Lichtman 告诉《大众科学》。“但它并不感觉小，因为当你深入其中时，你会发现它就像一个巨大的森林。它是一个非常小的森林，但它是一个非常、非常、非常复杂的森林。”
所有这些复杂性都体现在一项记录了这一全面大脑地图或“连接组”构建的研究中，该研究于 5 月 9 日发表在《科学》杂志上。第一个连接组是线虫大脑的，于 1986 年完成。此后，神经科学家们继续绘制越来越大、越来越复杂的大脑图谱——包括果蝇、蛆、蝌蚪和蚯蚓的大脑。然而，人类大脑由于其错综复杂和难以接近的特性，带来了独特的测绘挑战。这份新近发布的人类连接组的部分内容已在线提供，供任何人探索。
“这不仅是一项令人印象深刻的技术壮举，更是一项旨在与世界分享并传播所有这些科学信息的工具和资源，”托马斯杰斐逊大学的神经科学家 Tim Mosca（未参与这项新研究）告诉《大众科学》。“这个团队在设计所有新工具和流程以使其可供任何想查看、想思考、想在研究中使用它的人使用方面做得非常出色。”
供应大脑披萨
该研究样本是在十多年前从一位接受癫痫手术的匿名患者身上提取的。外科医生切除了一小块颞叶组织，以治疗和处理潜在的病变，迅速保存了组织，然后将其分享给了科学家。尽管该片段的总容量约为 1 立方毫米，但它并非立方体形状。Lichtman 说：“它就像一块厚厚的披萨——但没那么厚。”这种钝的、三角形的块状物，比其宽度长，使得研究人员能够捕捉到 3 毫米厚大脑皮层全部六层中的一部分。
绘制大脑披萨的第一步是将其切成 5,019 个单独的横截面（每个厚 30 纳米），并使用一台用钻石刀切割的特制机器将其固定在胶带上。从那里开始，研究人员花了一整年时间通过电子显微镜仔细成像每个切片。然后，他们数字化地对齐和拼接了这些切片，并使用了多种机器学习工具来填充三维形态并标记和着色每个组件。
根据这项研究，该片段的神经元密度为每立方毫米 16,000 个神经元——这比之前对同一大脑部分的密度估计低了约三分之一，比小鼠大脑相应部分的密度低了 10 倍。胶质细胞，是使大脑组织保持在一起的连接胶，在片段中数量是神经元的两倍。
神经探险家
尽管大脑片段的物理尺寸很小，但其细节程度意味着测绘工作捕获的数据量是巨大的。重建的片段数字大小为 1.4 PB，即 1,400 TB（相当于约 2,800 台普通笔记本电脑的存储容量）。其中，有许多潜在的发现：单个神经回路、先前未观察到的细胞比例和形状、每个皮层层的构成等等。
“这就像一个登陆新岛屿的探险家，”Lichtman 说。“你一直在环顾四周，你会不断发现新事物。”
Lichtman 和他的众多合作研究人员已经取得了一些有趣的观察。在他们绘制的约 1.5 亿个突触中，他们发现了一种罕见的、特别强的连接类型。在绝大多数（96.5%）情况下，轴突——神经元的外传输出线——与目标细胞形成一个连接。一些（约 3%）形成 2 个连接。但不到 0.01% 的形成超过四个突触，包括一些轴突和目标细胞在超过 50 个点上相连。
“我们一直有一个理论，那就是存在所谓的‘超级连接’，发生在某些细胞之间，”Mosca 说。“但我们从未有足够的分辨率来证明这一点……现在我们知道它确实存在，我们可以去研究它的功能。”Lichtman 目前的假设是，这些超强化的连接是“大脑的自动使用”的超快速通路，用于处理已建立的、习得性的行为。
另一项新发现：许多树突（神经元通常接收输入的 the branching extensions of neurons）似乎相互镜像——在无限的三维可能性中，以仅两种方向排列中的一种对称地指向。Lichtman 说：“我们以前从未见过这样的事情。[…] 为什么它们会这样做？我们不知道……这是一个完全的谜。”
科学家们还发现了一种新型的、无法解释的结构，他们称之为“轴突涡旋”，其中长轴突电缆似乎缠绕在自身周围。尽管并非所有神经元都有，但有些轴突包含多个结，Google 公司 Connectomics 研究团队的资深科学家、该研究的联合资深作者 Viren Jain 说。同样，这些涡旋的功能和成因尚不清楚。“我们没想到会发现这样的结构。它非常奇特……就像一大堆缠绕的线路，这反而违背了导线原本的用途，即去往某处并接触其他事物。”
这三项发现很可能只是冰山一角。“数据集非常庞大，一个人或一个实验室无法完全探索它，但很多人可以，”Lichtman 说。Jain 指出，由于该项目的开放性质，自该研究首次作为预印本发布以来，已有超过 200 篇论文引用了这项大脑重建工作。
除了作为科学的一项重大基础进展之外，由此部分连接组产生的发现最终还有助于我们更好地理解和治疗脑部疾病。“能够如此详细地测量人脑的神经连接，为促进人类健康开辟了令人兴奋的机会，”普林斯顿大学的物理学家兼神经科学家 Andrew Leifer（未参与该项目）说。“人们可以想象通过比较不同的大脑来了解当健康大脑患上疾病或功能失调时，大脑连接会如何变化。”
迈向未来前沿
但是，尽管有很多值得探索的地方，但也存在局限性。自动化机器学习方法是实现如此大规模工作的关键，但它们也存在误差范围，需要人工监督才能纠正。编辑将是一项持续进行的工作，任何人都可以申请参与，这是一项社区科学项目。
该样本也仅仅是一个人大脑的一小部分。Lichtman 指出，如果没有更多的样本和地图进行比较，仅凭这一片段，就无法推断出关于人类大脑的普遍性信息，也无法了解颞叶以外的其他大脑区域。
而且，也许最关键的是，该大脑片段来自一位正在接受癫痫手术的患者——它可能不代表一个“正常”的大脑，并且除非我们有更多的片段进行评估，否则无法确定，Jain 和 Lichtman 说。“但我们确实计划对此进行多次后续研究，”Jain 补充道。
该团队雄心勃勃地计划构建代表其他人脑样本的多个部分连接组。他们还在研究斑马鱼的连接组，并计划处理越来越大的小鼠大脑片段。Lichtman 表示，哺乳动物大脑有许多相似之处，因此完整的小鼠连接组可以为我们自己的大脑以及跨物种大脑的进化提供新的见解。
Lichtman 说，目前，以现有技术（和伦理影响），构建完整的人类大脑连接组“遥不可及”。Jain 说：“字面意义上，我们离这个目标还有百万分之一的距离。”但通过这项研究，科学家们朝着这个方向迈出了早期（尽管微小）的一步，即使是最小的窥视孔也可以成为通往整个知识宇宙的门户。
Lichtman 说：“我希望人们能像看待哈勃或詹姆斯·韦伯望远镜那样来看待这件事。”“我们正在窥探一个未知的领域，而这个领域比遥远的太空与我们息息相关。这是我们每个人肩上拥有的、我们使用但几乎一无所知的内在空间。”
