本文最初刊载于 Knowable Magazine。
对 Cherise Irons 来说，巧克力、红酒和陈年奶酪都很危险。某些声音、香水和其他浓烈的气味、寒冷的天气和雷暴也是如此。压力和睡眠不足也是。
她怀疑所有这些都可能诱发她的偏头痛发作，其表现形式多种多样：后脑勺剧烈疼痛、对最轻微的声音都极其敏感，甚至会短暂失明和部分瘫痪。
48 岁的 Irons 女士住在佛罗里达州珊瑚泉市，曾担任一所学校的副校长。现在，她因偏头痛而领取残疾金。Irons 尝试过数不清的偏头痛药物——但没有一种能长期奏效。即使是许多人称赞的、能缓解许多偏头痛患者发作的新药，对 Irons 来说也无效。
虽然并非所有人都像 Irons 一样受到严重影响，但偏头痛是一个惊人普遍的问题，影响着14% 到 15% 的人。然而，科学家和医生对像 Irons 这样的诱因如何导致发作仍然知之甚少。尽管如此，他们还是取得了进展：最新的药物，即阻断一种名为 CGRP 的信号分子的药物，对许多人来说是一大福音。而对其他人来说，效果则不那么显著。而且，其原因尚不清楚。
偏头痛的复杂性很可能与此有关。“这是一种非常多样化的疾病，”新西兰但尼丁奥塔哥大学的药理学家 Debbie Hay 说。“关于其病因和后果，仍然存在巨大的争论。”
尽管经过数十年的研究，科学家们已经能够出色地在实验室中诱发偏头痛发作，但这一点仍然是真实的：静脉注射 CGRP 治疗偏头痛患者，会引起其中一些人发作。一氧化氮，一种放松血管的天然体内分子，以及另一种名为 PACAP 的信号分子也是如此。在小鼠身上，CGRP 和 PACAP 分子也能引起类似偏头痛的反应。
华盛顿大学圣路易斯分校的神经科学家 Amynah Pradhan 说，所有这些分子都充当偏头痛发作的“开启”开关，这表明也一定存在“关闭”开关。科学家们一直在积极寻找这些“关闭”开关；CGRP 阻断药物是这项研究中的一大胜利。
尽管获得了许多见解，偏头痛仍然是一种难以理解和治疗的疾病。例如，CGRP 的分子作用与一个人经历头痛或其他症状之间的步骤仍然不清楚。但是，科学家们还有很多关于新药物的想法，这些药物可能会预防偏头痛发作，或停止正在发生的偏头痛。
Pradhan 说：“拥有一个扩展的工具箱很重要。”
破译偏头痛机制
偏头痛是世界上第二常见的残疾原因，主要影响育龄妇女。一个人可能每年发作一次偏头痛，或者每周发作数次，甚至持续出现症状。
进一步使情况复杂化的是，不止一种偏头痛发作。偏头痛会引起头痛、恶心、对光、声音或气味敏感，或一系列其他症状。有些人会出现视觉先兆；有些人则不会。一些女性的偏头痛发作与月经有关。有些人，特别是儿童，患有“腹部偏头痛”，其特点不是头痛，而是恶心、腹痛和呕吐。
起初，头痛的搏动性让研究人员怀疑根本问题是大脑周围膜内血管的扩张，这些血管随着心跳搏动。但是，事实证明，这种搏动与心率并不 really 匹配。
然后，研究人员注意到，许多预示偏头痛发作的迹象，如对光的敏感和食欲改变，都由大脑调节，特别是称为下丘脑的一个区域。研究的重点转向了大脑内部起源的怀疑。
今天，科学家们认为，大脑内部和大脑外部的因素都可能起作用，包括释放疼痛分子的血管，以及其他贡献者，如免疫细胞。
然而，所有这些提出的机制最终都指向一个疼痛产生的地方：不是大脑本身，而是脑膜——正如丹麦哥本哈根大学神经学家、Glostrup Rigshospitalet 人类偏头痛研究中心主任 Messoud Ashina 所描述的，它就像一个“围绕你大脑的塑料袋”。这些膜含有脑脊液，可以缓冲大脑并将其固定在原位。它们还支撑着滋养大脑的血管和神经。大脑本身无法感知疼痛，但脑膜中的神经，特别是面部与大脑之间的三叉神经，却可以。如果它们被激活，它们就会向大脑发送强烈的“疼痛”信号。
医生和药剂师已经拥有多种抗偏头痛的工具——有些用于预防未来发作，有些用于治疗已开始的发作。用于阻止当前偏头痛发作的药物包括非处方止痛药，如阿司匹林和布洛芬，或处方阿片类药物。曲坦类药物，专门用于在偏头痛发作时进行治疗，是通过与血清素受体相互作用来收缩血管的药物。
然而，科学家们后来认识到，收缩血管并非曲坦类药物缓解偏头痛的主要方式；它们抑制神经信号或炎症的作用可能更相关。地坦类药物，一种较新的偏头痛药物，也作用于血清素受体，但只影响神经，不影响血管，并且仍然有效。
在偏头痛预防方面，CGRP 时代之前的工具至今仍在应用，包括抗抑郁药、降压药、抗癫痫药以及肉毒杆菌毒素注射，后者能麻痹头部和颈部的疼痛感应神经。
这些药物中的大多数，除了曲坦类和地坦类药物，都不是专门为偏头痛设计的，而且它们通常会带来令人不适的副作用。有些预防性药物可能需要数月才能开始起效，而频繁使用曲坦类药物或止痛药可能会导致另一个问题，即对“药物过度使用性头痛”的理解不足。
一个强大的新参与者
CGRP 药物为偏头痛药物库带来了重大的扩展，因为它们既能预防发作，又能阻止已经发生的发作。它们也标志着基础偏头痛研究的线索首次导向了一个能预防偏头痛发作的“关闭”开关。
CGRP 是由身体各处产生的一种小段蛋白质。它是一种信使分子，通常会与细胞表面的另一种分子——受体——结合，从而开启接收细胞的活性。它存在于沿着脑膜血管分布的疼痛感应神经纤维中，以及位于颅底附近、许多神经根源的三叉神经节中。该分子是一种强大的血管扩张剂。它也作用于免疫细胞、神经细胞和被称为胶质细胞的神经支持细胞。
所有这些特征——位于脑膜神经纤维中，具有多种可能与偏头痛相关的作用，如扩张血管——都表明 CGRP 是偏头痛的“开启”开关。进一步的研究还表明，CGRP 在患有偏头痛的人的体液中通常水平较高。
在一项 2010 年的小型研究中，14 名偏头痛患者中有 12 名在接受静脉注射 CGRP 后报告了头痛；其中 4 人还出现了视觉变化等先兆症状。在 11 名平时不发生偏头痛发作的人中，只有 2 人在 CGRP 输注后也出现了头痛。
CGRP 还导致小鼠对光更加敏感，这表明它也可能与人类的光敏感性有关。
血液或脑膜中的 CGRP 作为诱因与光敏感等偏头痛症状之间的联系尚未完全了解，尽管科学家们有理论。Ashina 正在研究 CGRP、PACAP 和其他物质如何诱发偏头痛发作。这些分子都会结合到细胞表面的受体上，例如血管壁上的细胞。这种结合会引发细胞内的一系列事件，包括生成一种称为环磷酸腺苷的物质，并最终打开让钾离子流出细胞的通道。所有这些外部钾离子会导致血管扩张——但 Ashina 推测，它也可能刺激附近疼痛感应神经，例如三叉神经丛。
这是一个有趣的说法，但远未被证实。“在偏头痛的背景下，我们仍然不知道 CGRP 究竟做什么，”德克萨斯大学达拉斯分校的神经科学家 Greg Dussor 说。
尽管对 CGRP 在偏头痛中的确切作用存在不确定性，但这并未阻止临床进展：目前已有八种不同的 CGRP 或其受体的阻断剂获得美国食品药品监督管理局批准用于偏头痛治疗或预防。美国头痛协会最近发表声明称，CGRP 药物应被视为偏头痛的一线治疗方法。尽管 CGRP 在全身广泛存在，但阻断它只会产生少数且通常轻微的副作用，如便秘。
波士顿贝斯以色列女执事医疗中心神经生理学家 Dan Levy 说：“这是一种好药。”他最近为《神经科学年鉴》描述了脑膜在偏头痛中的作用。
然而，问题仍然存在。其中一个问题是 CGRP 阻断剂在男性身上是否有效，以及效果如何。由于患有偏头痛的女性是男性的三到四倍，因此这些药物主要在女性身上进行了测试。一项近期审查发现，虽然 CGRP 阻断剂似乎能预防男女今后的头痛，但目前的研究并未显示它们能像当前处方那样阻止男性急性偏头痛发作。（值得注意的是，男性在研究总样本中占比不到五分之一，这使得检测任何低水平效应更加困难。）
更多数据可能会解决这个问题。费城托马斯杰斐逊大学头痛中心神经学家兼临床研究主任 Hsiangkuo Yuan 说，他一直在追踪 CGRP 阻断剂在其患者中的疗效，到目前为止，在 CGRP 阻断抗体方面，他还没有看到性别差异太大，尽管人们对阻断 CGRP 的小分子药物的反应可能存在差异。
获得 CGRP 抑制剂也成了一个问题。许多保险公司不会支付新药的费用，除非患者在尝试了几种其他治疗方法失败后才支付——这可能需要数月时间。这导致佛罗里达州的患者 Irons 在尝试了几种 CGRP 阻断剂之前，就尝试了多种无效的药物。对她而言，一种 CGRP 药物完全无效；其他药物起效了一段时间。但最终它们都失败了。
寻找新的“关闭”开关
她的案例说明了，尽管 CGRP 的成功故事表明新药有希望，但仍然需要更多选择来预防或治疗偏头痛发作。
爱荷华大学爱荷华城分校的神经科学家 Andrew Russo 说：“CGRP 确实开辟了道路。”他曾在《药理学与毒理学年鉴》于 2015 年将 CGRP 描述为一种新的偏头痛靶点。“这个领域正处于一个令人兴奋的时期。”
Russo 和新西兰的 Hay 对在此基础上进一步研究 CGRP 的潜力很感兴趣，这可能是一种新的疗法。原来 CGRP 不止作用于细胞表面的一个受体，不像一把钥匙只匹配一个锁。除了传统的 CGRP 受体，它还结合并激活 AMY1 受体——它本身可以被另一种分子——淀粉样蛋白——激活。
AMY1 受体存在于偏头痛疼痛的关键部位，例如三叉神经。在一项小型研究中，Russo 和 Hay 发现，注射合成淀粉样蛋白会在约 40% 的偏头痛患者中引起类似偏头痛的发作。研究人员还发现在小鼠中，激活 AMY1 会导致对触摸和光的敏感。
这听起来又像是偏头痛发作的“开启”开关，Russo 认为研究人员很有可能开发出一种充当“关闭”开关的药物。
另一个有希望的“开启”开关是 PACAP。与 CGRP 一样，它也是一种小蛋白和信号分子。PACAP 也出现在传递偏头痛疼痛的三叉神经中，并且在一些偏头痛患者中似乎水平升高。在啮齿动物中，PACAP 会引起血管扩张、神经系统炎症以及对触摸和光的超敏反应。在超过一半的偏头痛患者中，静脉注射 PACAP 会引发一次新的、类似偏头痛的发作。
但是，Russo 说，“PACAP 不仅仅是 CGRP 的模仿者。” 它似乎工作方式至少有些不同。在小鼠中，阻断 PACAP 的抗体对 CGRP 激活的光厌恶无效，反之亦然。这表明 PACAP 和 CGRP 可能引发两种独立的偏头痛发作途径，而有些人可能倾向于一种或另一种途径。因此，PACAP 阻断药物可能有助于那些对 CGRP 阻断剂无反应的患者。
到目前为止，临床研究表明抗 PACAP 治疗确实可能有效。2023 年，丹麦制药公司灵北宣布了一项试验结果，在该试验中，他们给 237 名患有PACAP 抗体的患者服药。与服用安慰剂的患者相比，接受最高剂量治疗的患者在治疗后的四周内，平均偏头痛天数减少了六天，而服用安慰剂的患者仅减少了四天。
还有 Ashina 的研究，它将许多“开启”开关的线索联系起来，表明 PACAP、CGRP 和其他分子都通过触发环磷酸腺苷起作用，导致血管细胞释放钾离子。如果是这样，那么作用于环磷酸腺苷或钾通道的药物可能充当偏头痛发作的“开启”或“关闭”开关。
Ashina 用西洛他唑检验了这一假设，西洛他唑是一种用于腿部循环不良的血管扩张剂。西洛他唑可促进环磷酸腺苷的产生，并且 Ashina 发现，它在大多数偏头痛患者中引起了发作。
他还尝试了左旋可乐马林，这是一种也能降低血压的血管扩张剂。它是一种钾通道开放剂，该药物也在研究中的所有 16 名患者中引起了偏头痛发作。
对 Ashina 而言，这些实验表明，在钾离子释放点或之前关闭偏头痛诱发途径的药物可能会有益。可能会有副作用，例如血压变化，但 Ashina 指出，存在一些可能仅限于脑血管的钾通道亚型。靶向这些特定通道会更安全。
Russo 说：“我个人非常喜欢钾通道这条途径。我认为如果我们能找到靶向离子通道、钾通道的药物，那将是富有成效的。”
对阿片类药物的希望
Russo 还对关于新型阿片类药物的研究感到乐观。传统的阿片类药物，无论是来自罂粟还是药店，都作用于一种称为 mu 的受体。除了其显着的止痛能力外，它们还常常产生副作用，包括便秘和瘙痒，以及欣快感和成瘾风险。
Pradhan，一位正在研究 delta 受体的研究者说，还有另一类阿片类受体，称为 delta 受体，它们不会引起欣快感。当给予动物作用于 delta 的阿片类分子时，动物不会像对待 mu 作用的阿片类药物（如吗啡）那样自我给药，这表明这些药物的愉悦感较低，成瘾性也较低。
Delta 受体存在于与偏头痛相关的神经系统中，包括三叉神经节。Pradhan 发现，在小鼠中，作用于 delta 阿片受体的化合物似乎可以缓解对触摸的超敏反应，这是偏头痛样症状的标志，以及与偏头痛先兆相关的脑活动。
基于这些受体可以在人体中安全靶向的早期证据，两家公司——瑞典的 PharmNovo 和总部位于宾夕法尼亚州的 Trevena ——正在开发替代性的阿片类治疗方法。偏头痛是此类药物的潜在用途之一。
因此，偏头痛不断演变的故事，包含多种类型的诱因、多种类型的发作、多种靶点，并随着时间的推移，将带来更多潜在的治疗方法。
Levy 说：“我认为没有一种分子适合所有人。希望在 10 到 15 年后，我们能根据特定个体确定其诱因，并找到相应的靶向方法。”
本文最初发布于 Knowable Magazine，这是一个来自《年鉴评论》的独立新闻项目。订阅通讯。
