许多罕见的肌肉疾病，例如杜氏肌营养不良症，始于单个基因的异常版本。
但患有该疾病的人体内的每个细胞都含有该变异。那么问题是：这个基因是如何在骨骼肌中引发疾病，而不是在心脏或肠道中引发疾病的呢？毕竟，那些器官也含有它们自己的肌肉类型。
正如一组细胞生物学家和遗传学家本周展示的研究表明，许多肌肉疾病是由基因引起的，这些基因不是在肌肉细胞中表达，而是在它们周围的所有支持细胞中表达。这一发现被包含在 本周《科学》杂志上发表的四项研究之一 中，这些研究由人类细胞图谱（一个由政府研究机构和多个非营利组织资助的国际合作项目，旨在为人体内的每一个细胞进行编目）联合发表。它暗示了细胞图谱在阐明我们基因中的原始信息如何被用于构建一个有生命、会呼吸的人类方面的力量。
“人们常常认为基因组是生物体的蓝图，但这并不完全正确，”斯坦福大学和Chan-Zuckerberg Biohub的生物工程师Stephen Quake在周二的人类细胞图谱新闻发布会上说。“基因组更像是一个零件清单。”每个细胞只使用其DNA中的一套特定零件来构建它所需的蛋白质，无论它的作用是传递电脉冲还是泵血。
肌肉也充满了脂肪细胞、神经和结缔组织，所有这些都经过专门化，以便作为一个器官协同工作。该联盟的工作带来了一个关键见解：带有故障工具的肌纤维会导致肌营养不良症——但功能失调的脂肪细胞或神经细胞也可能导致肌营养不良症。
凭借近乎全知的视角，人类细胞图谱的研究人员可以开始了解身体各处的细胞如何利用它们的基因蓝图来创造我们维持生命的器官。他们还可以开始精确地确定单个基因如何导致细胞功能失调，进而导致全身性疾病。总的来说，他们的研究记录了多项技术进步和实验——从手术，到从冷冻组织中提取信息，再到计算工具——这些使得研究人员能够一次性深入了解来自30多个器官的五十万个人体细胞。
生物技术公司Genentech的研究和早期开发负责人、细胞图谱联合主席、肌肉疾病研究的合著者Aviv Regev将这项工作比作Google地图，能够精确定位到特定细胞内的特定分子。“然后你可以放大说，‘细胞是如何组织在一起的，它们在器官中的位置在哪里，’”她说。
在过去的十年里，研究人员已经擅长理解单个细胞——比如一根肌纤维——是如何工作的。但这种地图般的视角将使生物学家能够提出关于细胞与其邻居之间关系的问题，以及是什么使得神经细胞在身体不同部位有所不同。
“如果从治疗的角度来看，”Regev说，“如果修复的是周围的细胞而不是实际有问题的那个细胞，那么修复肌肉细胞是没有意义的。”
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有了图谱，疾病的神秘特征就可以突然变得清晰。杜氏肌营养不良症患者，他们有一种蛋白质的形成缺陷，这种蛋白质通常在肌肉组织使用后帮助其愈合，有时会经历剧烈的胃肠道疾病。“很难解释，”Regev说。“为什么？运动系统和肠道的问题之间有什么联系？”事实证明，引起杜氏肌营养不良症的基因不仅在肌肉组织中表达，还在食道内壁和控制肠道的神经系统中表达。该基因在全身分散的作用，说明了它如何导致这两种症状。
尽管该团队确定了基因表达、特定细胞和疾病之间数千个可能的联系，Genentech的博士后研究员、该论文的通讯作者Gökçen Eraslan警告说，这些都只是假设。“这不是一篇关于肌肉的论文，”他说——相反，这是一种观察肌肉的方式，以产生全新的研究问题。
提出的问题之一是我们如何研究肌肉疾病。小鼠，作为杜氏肌营养不良症的经典实验室模型，在细胞层面上的疾病体验与人类非常不同。除其他外，人类在肌纤维内的脂肪细胞中使用大量特征基因——而小鼠则不使用。
“这是一个非常鲜明的例子，说明了人类和小鼠的不同，”Regev说。“当我们开发药物时，我们经常大量使用小鼠——我们不得不这样做——但了解哪些相同，哪些不同，真的非常重要。”
追踪单个基因从变异到细胞再到疾病，是追踪疾病最直接的方法。研究人员还研究了与基因簇相关的疾病，如2型糖尿病或心脏病。在这些情况下，遗传学家先前已经发现了风险因素，但从基因到疾病的清晰通路尚不明确。然而，这张图谱提供了线索。
2型糖尿病的风险基因在与胰岛素抵抗有关的某些肌肉细胞中使用。但哈佛大学遗传学家、该研究的合著者Ayellet Segrè表示，这些基因也在血管内壁和心脏中使用。尽管Segrè指出这仍然是一个正在进行的理论，但这一观察表明“在这些[血管]中起作用的基因可能影响了血管疾病风险的增加”——这意味着这两种疾病都有一个潜在的细胞根源。
另一项分析表明，精子和某些肺细胞使用相同的基因组。Eraslan说：“起初我们非常困惑。”但当他们查阅医学文献时，他们看到了现实世界中 支气管炎和精子功能之间明确的联系。事实证明，这两种细胞都依靠相同的基因组来构建纤毛，纤毛是驱动精子并清洁肺部表面的摆动“尾巴”。
Eraslan说：“当你放大时，某些模式会变得非常明显。过去十年一直如此——研究人员专注于一个组织并尽可能地放大。但某些模式只有当你缩小视角时才能看到。”细胞类型之间隐藏的遗传联系可能遍布我们的身体——没有地图我们根本看不到它们。
