本文最初发布于Knowable Magazine。
我们每时每刻，无论是在呼吸、睡眠、进食还是进行日常活动，我们的细胞内都在进行着数百万次生化反应。在这些化学交换的喧嚣中，有些反应会将小的碳分子添加到（或从）蛋白质、脂肪、DNA 等物质上。添加或移除这些小分子对于许多使细胞能够生存、生长和分裂的反应至关重要。
这些添加和移除反应最有趣且研究最深入的目标位于细胞核这个繁忙的区域。在那里，各种酶将两个小分子——甲基和乙酰基——添加到 DNA 所缠绕的蛋白质线轴组蛋白上，或从中移除。
几十年来，人们一直认为向组蛋白添加或移除甲基或乙酰基是决定基因何时何地开启的关键。
但越来越多的证据表明，这只是故事的一部分。尽管在基因组的某些区域，将甲基和乙酰基添加到组蛋白上与附近基因的活性密切相关，但在许多其他区域却没有任何影响。这表明，调节基因活性并非这些组蛋白修饰的唯一功能——甚至可能不是主要功能。
事实上，新兴研究表明，这些对组蛋白的修饰在细胞的生化过程——即代谢——中起着关键作用，它们充当细胞处理生化反应过程中产生的小碳分子的一种方式。
研究人员提出，对于乙酰基（由两个碳原子、三个氢原子和一个氧原子组成），组蛋白充当一种银行或储存库，细胞可以在需要更多乙酰基进行化学反应时从中提取。
而对于甲基（一个碳原子和三个氢原子），他们认为组蛋白充当“汇”，甲基可以被存放起来，以免干扰化学反应。如果没有这个“汇”，许多需要失去一个甲基才能进入生化途径下一步的分子就会停滞不前，给细胞带来问题。
组蛋白曾被视为基因的简单结构支架：一种可以保持 DNA 链密集折叠有序的东西。然后它们被认为与基因控制有关——要么促进要么阻碍 DNA 的展开，从而使其能够被复制。现在，如果新的研究能够证实，它们还将被证明与细胞的代谢运作深度交织在一起。
科学家们表示，这可能有助于揭示组蛋白最初是如何以及为何进化的。
信号充足
十多年前，德克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern）的生物化学家本杰明·图（Benjamin Tu）在实验室培养酵母细胞时，看到了一个有趣的现象：一千多个基因的活性与细胞消耗氧气的量同步波动。基因活性和代谢活性以协调的方式变化。
图还发现，当参与细胞生长的基因活性达到顶峰时，这与组蛋白上附着的乙酰基数量很高的情况同时发生。而在细胞周期的下一个阶段，这些基因变得沉默时，乙酰基也随之消失。“这非常令人兴奋，”图说。
之所以令人兴奋，是因为乙酰基是由细胞的能量产生细胞器——线粒体——产生的。乙酰基被细胞用于制造脂肪酸等物质，这些物质用于能量或构建细胞膜。似乎发生的情况是，乙酰基充当了来自线粒体向细胞核发出的信号，表明这是充裕时期，有大量可用的能量和化学构件。通过附着在组蛋白上，它们提高了参与细胞生长的基因的活性。毕竟，在充裕时期进行生长和分裂是有道理的。
图还看到了迹象表明，组蛋白上的乙酰基也可以作为一个银行——当时期变得艰难时，细胞可以从中获取能量。他观察到，当细胞处于饥饿状态时，一种称为乙酰辅酶 A（acetyl-CoA）的重要化学物质（在能量产生中起核心作用）在细胞中的含量会下降。为了产生能量，细胞消耗了从组蛋白上脱落的乙酰基。剩余的乙酰基被重新排列，以激活基因产生更多的乙酰辅酶 A。
图团队的其他研究表明，组蛋白可能在代谢途径中扮演更核心的角色，这次涉及甲基。同样在酵母中，科学家们研究了一种携带甲基的化学物质——简称为 SAM。当 SAM 失去一个甲基时，它会变成制造氨基酸半胱氨酸所需的化学物质。但当细胞没有地方释放甲基时，半胱氨酸的产量就会不足，影响细胞的生长能力。组蛋白充当这些甲基的接收者。
保持代谢顺畅
关于组蛋白代谢作用的更多证据来自 2023 年的一项研究，牛津大学生物化学家彼得·萨基斯（Peter Sarkies）和他的同事马科斯·弗朗西斯科·佩雷斯（Marcos Francisco Pérez）研究了一大类向组蛋白添加甲基的酶。
每种酶都在组蛋白的一个独特位置——一个称为组蛋白尾巴的柔软部分——添加甲基。甲基添加的位置不同，其影响可能与基因活性增强、基因活性抑制或完全没有变化有关。萨基斯推测，如果一个人只是想让甲基移开，以便代谢能够进行，那么重要的是所有这些酶的总活性——而不是任何单个酶或对附近基因的特定影响。
这正是他的团队在检查大量癌细胞系时所看到的。每个细胞系都提高了或降低了不同组合的甲基化酶的活性，以便它们可以将甲基沉积在组蛋白上，将它们推开并使代谢得以顺畅进行。
科学家们还发现，许多甲基化酶受到一个名为 *Rb* 的基因的影响，该基因以其抑制癌症的作用而闻名（在癌细胞中经常发生突变）。这向萨基斯表明，*Rb* 在增加或减少甲基添加到组蛋白的速度方面起着核心作用，从而调节生化途径和生长。
“我们发现，细胞利用组蛋白甲基化不仅调节基因，还调节代谢，”萨基斯说。
更多的可能性
研究人员最近还发现，组蛋白有时会涉及细胞生化的其他方面。在 2017 年发表的一项研究中，巴塞罗那 Josep Carreras 白血病研究所的染色质生物学家马库斯·布施贝克（Marcus Buschbeck）的团队表明，一种称为 macroH2A1.1 的组蛋白可以帮助保存一种称为 NAD+ 的化学物质，该物质在许多生化反应中至关重要。这使得更多的 NAD+ 可供能量产生线粒体使用。
加州大学洛杉矶分校的生物化学家西亚瓦什·库尔迪斯坦尼（Siavash Kurdistani）团队在 2020 年表明，组蛋白可以充当酶，将氧化态的铜离子 (Cu2+) 转化为还原态的铜离子 (Cu1+)。还原态的铜离子是线粒体产生能量所需的形态。这些离子在复杂真核细胞（如我们自己）的进化初期可能很难获得，因为随着大气中氧气含量的升高，铜被氧化了。
随着对组蛋白-代谢联系的不断揭示，研究人员还在推测这种关系最初是如何产生的。
他们指出，在被认为进化出真核细胞的古菌（archaea）微生物中，组蛋白的种类繁多。但其中很少有我们自己的组蛋白那样柔软的尾巴，而甲基和乙酰基标记就附着在这些尾巴上。因此，科学家们对理解组蛋白在我们古菌祖先中可能如何发挥作用很感兴趣。
他们提出了一系列可能性。库尔迪斯坦尼建议，古菌组蛋白的早期作用可能是产生那些宝贵的还原态铜离子。伦敦帝国理工学院（Imperial College London）研究古菌组蛋白进化的染色质生物学家托比亚斯·瓦尔内克（Tobias Warnecke）认为，古菌组蛋白可能有助于防止 DNA 在古菌所处的极端环境（如高温）中断裂。瓦尔内克补充说，组蛋白也可能保护了古菌的 DNA 免受试图插入其中的病毒的侵害。
后来，在大约 15 亿年前出现我们今天真核生物的祖先之后，组蛋白进化出了更长的尾巴，并通过各种方式进行了化学修饰，包括用乙酰基和甲基。图认为，这种修饰可能出现是为了管理那些早期真核生物线粒体产生的代谢物。线粒体产生的一些化学物质反应性很强，可能会自发地附着并损坏 DNA 等重要分子。也许细胞进化出了酶，可以将这些小碳分子从有害的位置移除，而是将它们附着在组蛋白尾巴等不会造成伤害的位置。
之后，细胞可能开始依赖这些组蛋白修饰来进行代谢调控。
再之后呢？组蛋白进化的故事似乎是一个“再利用”的故事。萨基斯说，如果细胞最初偶然发现了一种用组蛋白调控其代谢的方法，那么类似的过程也可能导致它们被用于控制基因。他认为，对于组蛋白来说，“代谢调控比基因调控更根本。”
本文最初发布于 Knowable Magazine，这是一个来自《年鉴评论》的独立新闻项目。订阅通讯。
