我手里拿着一只“松鼠冰棒”，或者说差不多是这样。我正站在一个步入式冰箱里，沐浴在红光中，手中抱着一只僵硬、毛茸茸的身体，温度几乎和冰一样低。这只十三条纹地松鼠正处于冬眠和深度麻痹状态。它摸起来出奇地沉重而坚硬，寒意透过乳胶手套渗入我的手掌。
我被告知，在这种状态下，松鼠每分钟仍然呼吸两到三次，但尽管我眯着眼睛试图捕捉手中动物呼吸的瞬间，却看不到它的胸腔有任何起伏。正在研究冬眠的第六个年头的博士候选人 Rafael Dai Pra 指出，偶尔会发生不自主的微小腿部抽动——这是它还活着的少数可见迹象之一。“我们认为这可能是一种脊髓反射。你会看到爪子会缩回，”Dai Pra 在用手指轻触了一下后说。这种反应的奇特之处是他的同事，另一位研究生 Rebecca Greenberg 正在研究的课题。而 Dai Pra 本人则在研究一个独立的奇迹：动物在这种深度代谢和生理抑制的状态下如何 完成性成熟。
这两位研究生都隶属于耶鲁大学医学院 Elena Gracheva 的实验室。这位细胞与分子生理学和神经科学教授领导着一个致力于解开冬眠的生物学机制及其调控机制的研究团队。这是全球少数几个密切关注冬眠动物生理学、并致力于通过研究这种极端现象来了解动物并造福人类的实验室之一。
通过对松鼠的季节性周期进行研究，科学家们正着眼于那些听起来如同科幻小说般可能实现的目标：改进器官移植、开发厌食症的药物疗法、更安全的心脏直视手术、中风康复，甚至在人类身上诱导类似冬眠的状态。如果科学能够发现一种安全可逆的方法，在一段时间内降低人类的新陈代谢率，那么其应用将是多方面的。这种干预甚至可能有助于宇航员进行深空旅行。这一切的巨大潜力，都寄托在这些小小的松鼠身上，以及致力于更深入了解它们的生物学家身上。
生命在边缘
想象一只冬眠的动物，你可能会想到一只酣睡的熊，在它舒适的巢穴里发出鼾声和“呼噜”声。但事实远不止打个盹那么简单。Gracheva 在她地下室的办公室里告诉我，冬眠更接近于死亡而非睡眠。“这是一种类似‘暂停生命’的状态，”她说。
动物通过睡眠进入麻痹状态，某种程度上，睡眠也反映了冬眠时的代谢降低。在睡眠中，人类的新陈代谢率会下降约 15%，体温也会下降几度。但冬眠则更为极端，扮演着不同的角色。冬眠是一种因资源匮乏而演化出的生存策略，存在于 青蛙 和 狐猴 等差异巨大的动物身上。当资源枯竭、世界变得不适宜生存时，冬眠者就会“退隐”生命，静待时机。Gracheva 说，地松鼠的新陈代谢率会下降高达 90-95%。
“这是一种类似‘暂停生命’的状态。”
在冬眠季节，对十三条纹地松鼠来说，这段时间长达六到八个月，期间它们不吃不喝。在野外，它们会一直待在小小的地下洞穴里。在实验室的 hibernaculum（冬眠室）中，它们在被称为“冬眠盒”的塑料箱里度过这段时期。在冬眠期间，松鼠大部分时间处于麻痹状态，偶尔穿插着短暂的活动期，称为“间歇性苏醒”（interbout arousals，IBA）。这些 IBA 期持续数小时到几天不等，而每一次麻痹期则持续两到三周。
在麻痹状态下，它们的体温会骤降至华氏 40 度以下，心率和呼吸频率也仅为每分钟几次。大脑活动变得异常低下。阿拉斯加大学费尔班克斯分校教授 Kelly Drew 认为，脑电图（EEG）显示的神经波“看起来就像是平的”。Drew 在神经药理学领域开启了自己的科学生涯，现已成为哺乳动物冬眠领域的全球顶尖专家之一。她同意冬眠更像是死亡而非睡眠，“其活动量甚至比昏迷状态还要低，”她补充说。“它们只是处于边缘，关闭了主火苗，只留下一丝微光，”Drew 说道。
在耶鲁大学，科学家们为每只十三条纹地松鼠植入了温度传感器，以监测冬眠期间的体温波动。当我用数字探测器扫描我手中拿着的松鼠时，读数显示为华氏 27.1 度，尽管我后来被告知，这是因为传感器在低温下会失去精度。这只啮齿动物实际上并没有比冰点还冷。那是不可能的——只有德鲁研究的阿拉斯加的北极地松鼠才能超低温冷冻。而它们生活在温带地区的表亲则只是接近冰点，从未低于冰点。
然而，令人惊讶的是，在那些短暂的 IBA 中，动物的体温、循环和呼吸会恢复到活跃水平。突然间，松鼠苏醒了（尽管仍然不进食或饮水）。在 IBA 期间，它们会吱吱叫、伸展身体，并在巢穴中移动。它们还会排出少量的代谢废物，并频繁打盹。在整个冬眠季节，地松鼠会损失几乎所有的储存体脂肪，而几乎所有的损失都发生在 IBA 期间。十三条纹地松鼠每一次短暂的苏醒会导致约 4 克的体重减轻， Ni Feng 说。她是 Gracheva 实验室的前博士后研究员，现在是卫斯理大学生物学助理教授，并在那里 开始了她自己的冬眠实验室。
“它们不像是在冰箱里放了 [八] 个月的冷肉。它们实际上是在动态变化的。”
“它们不像是在冰箱里放了 [八] 个月的冷肉。它们实际上是在动态变化的，”Feng 说。尽管这些苏醒期显然很重要，但科学家们并不完全确定它们发生的原因。一种观点认为，这有助于它们保持器官和大脑功能的长期活力，让身体的神经生理学电路有机会记住其节奏。其他理论包括，松鼠需要 IBA 来制造蛋白质和其他细胞必需品，重置其生物钟，清除废物，燃烧脂肪以获取储存的水，或者弥补在深度麻痹状态下未获得的睡眠。她解释说，可能多种因素共同作用。
“我把它比作一辆冬天停在路边的汽车。如果让它闲置几个月，它就不会运转得很好。你必须每隔一周重新启动一次，以确保所有系统都正常运行，”Feng 说。
回到红光照射的冬眠室，我能听到一些塑料箱里传来的抓挠和窸窣声。无论科学是否已经解释清楚，松鼠们仍然遵循着自己的日程安排。
IBA 的真正目的只是持续的未解之谜之一。另一个未解之谜是动物如何感知时间，以及什么信号促使动物改变状态。有些物种，如叙利亚仓鼠，是兼性冬眠者，它们会根据光照减少和低温等特定外部条件进入冬眠。然而，地松鼠和其他许多哺乳动物，无论它们所处的环境如何，都会冬眠。
Gracheva 说：“完全的麻痹状态只有在寒冷的情况下才能实现，因为动物的体温不能低于环境温度（‘它们不是冰箱’）。”但是，即使在温暖、明亮的空间里过冬，地松鼠也会降低其代谢活动。它们摄入和饮用的量远低于夏季。Gracheva 指出，“季节性因素非常强，即使在 1 月份仍有可用资源（的动物，其状态）也与 6 月和 7 月的活跃动物不同。”
希望能谱写科学的交响曲
冬眠是一个复杂而精密的生理过程，涉及许多组成部分——系统必须根据内部和环境线索协同关闭和重新激活。“我们说这就像一个管弦乐队，”Dai Pra 说。通过研究，科学家们正逐渐了解所有参与其中的“乐手”。通过逆向工程这个管弦乐队，科学或许有一天能让我们指挥这场交响曲——操控松鼠，甚至人类的代谢、体温、食欲和活动。
通过这样做，我们或许能够利用冬眠的好处。显而易见的一点是，冬眠动物非常善于节约资源。如果要去一个需要数月甚至数年才能到达的遥远地方，比如一个遥远的行星，那么某种形式的局部麻痹状态意味着飞船可以携带更少负担的水和食物，从而节省空间和燃料。但这并非唯一的优点。
冬眠动物在保持瘦体重方面表现出色。Dai Pra 解释说，尽管它们会损失脂肪，但它们几乎能保留大部分肌肉。在微重力环境下进行长期任务的宇航员必须每天锻炼数小时才能做到这一点。如果我们了解冬眠动物如何抵抗肌肉萎缩，或许我们就能帮助人类在太空中保持健康。
“它们不像是在冰箱里放了 [八] 个月的冷肉。它们实际上是在动态变化的。”
麻痹状态似乎对大脑和心脏等其他身体系统也具有保护和修复作用。一些 研究表明，降低体温可以减轻炎症，有助于治愈创伤性脑损伤，并在 中风 和 心脏骤停 的后期具有保护作用。由于细胞分裂速度减慢，麻痹状态下的动物受到的辐射损伤也更少。威斯康星大学麦迪逊分校生物学荣誉退休教授 Hannah Carey 说，宇宙辐射对宇航员安全构成了长期挑战。她曾研究过冬眠动物作为压力和创伤保护的模型。
Carey 曾参与与欧洲空间局（ESA）和美国国家航空航天局（NASA）科学家就冬眠科学进行的会议和研讨会。在这些交流中，她回忆起辐射防护一直是人们特别感兴趣的一个领域。
NASA 和欧洲空间局几十年来一直资助冬眠研究。 “合成麻痹”用于长途太空旅行的想法 最早出现在 20 世纪 60 年代。尽管自太空竞赛的鼎盛时期以来，投资一直起伏不定，但近期对登陆火星的重新关注以及像埃隆·马斯克和杰夫·贝索斯这样的太空迷，重新激发了对冬眠科学的资助。“现在正经历着一场复苏，”Carey 说。例如，Drew 在 2023 年获得了 NASA 太空赠款，继续她对北极地松鼠的研究。该航天机构还 在去年一月授予了生物技术公司 Fauna Bio 赠款，用于进行冬眠研究。SpaceWorks 等私营航空航天公司也 支持了冬眠科学。
然而，不仅仅是宇航员可能受益于此类研究。回到地球，人类麻痹状态的可能性也为医学带来了希望。Gracheva 设想了潜在的药物干预，以促进患有生理性厌食症（例如老年人或接受化疗者常见的厌食症）的患者的食欲。她和 Carey 的实验室都与从事器官移植的研究人员合作——寻找更好的体外保存器官的方法，以及提高涉及暂时诱导低温的手术结果。
Drew 设想了对阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病患者的应用，以及恢复昏迷和治疗糖尿病。（地松鼠在冬眠前会变得胰岛素不耐受，因为它们会大吃大喝并增重。但随后，这种情况会逆转。）Drew 说，总的来说，研究冬眠可以揭示更长寿、更健康的生活秘密，并避免与年龄相关的衰退。
对于它们的大小而言，地松鼠的寿命相对较长。Gracheva 指出，它们的寿命为八到九年，而大鼠的寿命为两到三年。在麻痹状态下度过的时间很可能是原因之一。一项 2022 年的研究 发现，黄腹土拨鼠（一种专性冬眠者）在冬眠期间的衰老速度比在活跃季节慢得多。
揭示松鼠的秘密
2011 年，受小鼠先前研究的启发，Drew 和同事们发表了一项 研究，该研究表明，刺激或阻断大脑中的腺苷受体可以在冬季诱导或中断北极地松鼠的麻痹状态。自那时以来，Drew 的实验室已重复了有希望的结果，并使用该方法 在兔子 和猪身上降低了体温。其想法是，正确的药物组合，在刺激神经系统中正确受体而不干扰其他器官的情况下，可以在人类中触发一种接近麻痹的状态。要达到这个理想目标仍有许多未解的问题和障碍，但在最近几年，科学家们在理解这一现象方面取得了更大的进展，并且他们远未放弃追求。
Gracheva 说：“在所有哺乳动物的进化支系和目中都有冬眠动物的例子，包括 [灵长类动物]。” Carey 指出，这意味着在我们祖先的 DNA 中，冬眠的途径是存在的。“我喜欢说，冬眠的蓝图就在灵长类动物的计划中。它就在我们的身体里，”她说。
“我喜欢说，冬眠的蓝图就在灵长类动物的计划中。它就在我们的身体里。”
在 Gracheva 的实验室里，十多名研究人员正在努力解开冬眠这个复杂的谜团。就在今年，耶鲁大学的科学家们发表了一项研究，揭示了饥饿是如何在冬眠的松鼠中被调节（并功能性地消除）的。该研究指出，下丘脑中 甲状腺激素的缺乏 解释了这一点。如果你在 IBA 期间给松鼠的调节性脑区注射甲状腺激素，它们就会开始进食。
另一项由 Feng 共同领导、于去年二月发表的研究，概述了激素血管升压素和催产素如何 波动以管理 冬眠期间的水分储存和体液稳态，尽管按常理推断松鼠肯定会严重脱水。然而，根据这项研究，由于抗利尿机制阻止了水分流失，它们并没有脱水。上个月在《科学》杂志上发表的一项后续研究发现，与口渴相关的一个关键大脑区域在冬眠的松鼠中被抑制，即使在 IBA 期间也是如此，从而阻止了动物离开它们的洞穴以寻找水源。
为了取得这些发现，Feng 和她的合著者部署了光纤光度法——这是一种使用荧光蛋白来追踪钙在体内运动从而监测神经元活动的成像技术。光纤光度法通常用于基因可操作的模型生物，如小鼠和大鼠。但在这里，科学家们能够使用一种经过改造的腺病毒来引入荧光钙传感器——这是在专性冬眠动物中的首次尝试。“我们花了四年时间才开发出这种方法，”Gracheva 说，但努力得到了回报。
她设想，在未来的几年里，进一步的技术进步和他们积累的所有知识将使他们能够通过改良的病毒来标记松鼠中的特定神经通路。也许有一天，他们将了解足够多的知识，可以做更多超越追踪和标记松鼠细胞的事情。她说，基因编辑即将到来。如果科学家们能够敲除单个基因并观察其如何影响冬眠，他们就能明确地确定因果关系。
“我们正处于一个新时代，可以获得针对 [这些] 非模型生物的分子工具。Elena [Gracheva] 确实在这方面走在了最前沿，”Drew 说。
在冬眠室以外明亮的实验室里，我看着一名研究生小心翼翼地解剖一只松鼠，并提取一块大脑横截面。她将切片放入培养皿中，以检查松鼠对信号化学物质的神经反应。我听 Dai Pra 描述他关于睾酮水平在冬眠结束时如何升高，雄性松鼠在苏醒后即可交配的研究。研究员 Maryann Platt 正在附近整理一份手稿数据，内容是关于冬眠动物如何改变其血脑屏障以避免因剧烈体温波动而导致渗漏和损伤。
松鼠们或许尚未将我们带到遥远的星空，但它们所带来的悬而未决的可能性，正驱动着科学不断前进，并开启了一个知识的全新宇宙。
