本文最初刊载于 《Knowable Magazine》。
15亿多年前，一件具有里程碑意义的事情发生了：两个原始小细胞合而为一。也许除了生命的起源本身之外，这一事件从根本上改变了我们星球的进化进程。
一个细胞进入了另一个细胞，并演变成了学生们学习称之为“细胞的能量工厂”的结构：线粒体。这种新结构为其宿主提供了巨大的能量优势，是后来复杂多细胞生命进化的先决条件。
但这只是故事的一部分。线粒体并非复杂真核细胞中唯一的结构。还有膜结合的细胞核，它是基因组的守护者。还有一个完整的内部膜系统：内质网、高尔基体、溶酶体、过氧化物酶体和液泡——这些对于细胞内外的蛋白质和其他物质的制造、运输和回收至关重要。
所有这些结构都从何而来？由于远古的事件已经湮没，且很少有遗迹可循，这是一个非常难以解决的问题。研究人员提出了各种假说，但直到最近，随着一些新工具和技术的出现，细胞生物学家才能够研究这一复杂结构的起源，并对其可能的起源有所了解。
微生物合并
真核生物起源于两个细胞合并的观点可以追溯到100多年前，但直到20世纪60年代，随着已故进化生物学家林恩·马古利斯阐述她的内共生理论，这一观点才被广泛接受和为人所知。马古利斯认为，线粒体很可能起源于一类被称为α-变形菌的微生物，这是一个多样化的群体，如今包括引起伤寒的细菌以及对植物基因工程很重要的另一种细菌，还有许多其他。
关于原始宿主细胞的性质，当时一无所知。科学家们曾提出，它已经相当复杂，内部有各种膜结构。这样的细胞能够吞噬和摄入物质——一种复杂且耗能的真核生物特性，称为吞噬作用。这可能是线粒体最初进入宿主的方式。
但是，这个被称为“线粒体晚期”的假说，并不能解释宿主细胞最初是如何或为何变得复杂的。
2016年，德国杜塞尔多夫大学的进化生物学家比尔·马丁、细胞生物学家斯文·古尔德和生物信息学家斯里拉姆·加尔提出了一个截然不同的模型，称为“线粒体早期”假说。他们认为，既然如今没有原始细胞拥有任何内部膜结构，那么在15亿多年前，一个细胞拥有这些结构似乎非常不可能。
相反，科学家们推测，内膜系统——如今在复杂细胞中发现的所有复杂部分的集合——可能在α-变形菌入住相对简单的宿主细胞（一种称为古菌的类别）后不久就演化出来了。古尔德、加尔德和马丁指出，膜结构可能是从线粒体祖先释放的“气泡”或囊泡中产生的。
古尔德、加尔德和马丁指出，游离的细菌会因为各种原因不断释放囊泡，所以当它们被包裹在宿主细胞内时，很有可能也会继续这样做。
最终，这些囊泡会专门化，执行如今在真核细胞内膜结构所执行的功能。它们甚至会与宿主细胞的膜融合，有助于解释为何真核细胞质膜含有具有细菌特征的脂质。
阿姆斯特丹大学的生物化学家戴夫·斯佩耶说，囊泡可能在早期发挥了重要的功能。新的内共生体产生了大量的有毒化学物质，称为活性氧，通过氧化脂肪酸并燃烧它们来获取能量。“这些东西会摧毁一切，它们有毒，尤其是在细胞内部，”斯佩耶说。他表示，将它们隔离在囊泡中可以帮助保护细胞免受伤害。
古尔德、加尔德和马丁补充说，新来的“客人”造成的另一个问题也可以通过制造膜屏障来解决。在α-变形菌到来之后，它的一些DNA会与古菌宿主的基因组混合，破坏重要的基因。要解决这个问题，就需要进化出一种机制来剪接掉信使RNA基因副本中的这些外来片段——现在称为内含子——这样蛋白质合成的指令就不会出错。
但这又带来了另一个问题。蛋白质合成机器——核糖体——工作速度极快，每秒钟就能连接几个氨基酸。相比之下，细胞的内含子去除系统速度很慢，每分钟大约剪切一个内含子。因此，除非细胞在mRNA被正确处理之前将其与核糖体隔离开，否则细胞会产生许多无意义、无用的蛋白质。
围绕细胞核的膜提供了一个解决方案。它作为一个空间屏障，允许mRNA在细胞核内完成剪接，然后将不含内含子的mRNA在细胞内部的细胞质中进行翻译。“这就是核起源的选择压力，”马丁说。为了形成细胞核，来自内共生体的囊泡会变平并包裹住基因组，形成一个阻止核糖体进入但允许小分子自由通过的屏障。
一种“由内而外”的解释
简而言之，古尔德、加尔德和马丁的假说解释了内膜隔室进化的“为什么”：是为了解决新来的“客人”带来的问题。但是，德国海德堡EMBL的细胞生物学家高塔姆·德伊说，它并没有完全解释α-变形菌最初是如何进入宿主细胞的；它假设内共生体已经存在于其中。“这是一个巨大的问题，”德伊说。
2014年，伦敦大学学院的细胞生物学家巴兹·鲍姆（曾与德伊共事）和他的表弟、威斯康星大学的进化生物学家大卫·鲍姆提出了一个替代性的“由内而外”模型。在这种情况下，α-变形菌和最终将成为其宿主的古菌细胞将一起生活数百万年，形成一种密切的共生关系，彼此依赖对方的代谢产物。
古菌细胞会拥有长长的突起，就像一些如今与微生物密切相关的古菌一样。α-变形菌会依附在这些细长的突起上。
最终，这些突起会包裹住α-变形菌并将其完全包围。但在那之前，古菌细胞会开始进行一些空间分工：它会将信息处理任务保留在中心，也就是基因组所在的地方，而蛋白质合成等功能则在突起内的细胞质中进行。
巴兹·鲍姆说，“由内而外”模型的力量在于，它给了细胞数百万年的时间，在α-变形菌完全被包围之前，来进化出调节线粒体和其他将最终完全内部化的膜隔室数量和大小的方法。“在你能调节它们之前，你就完了，”巴兹·鲍姆说。
该模型还解释了细胞核为何具有现在的形状；特别是，它解释了其异常大的孔隙。从古菌细胞中心看，长长的突起会形成开口，就像那些一样，鲍姆说。
最重要的是，“由内而外”模型解释了α-变形菌最初是如何进入古菌宿主的。
然而，“由内而外”模型仍有一些需要解释的方面。例如，线粒体会出现在错误的位置——位于内质网内。内质网是细胞蛋白质合成核糖体所在的管状网络，因为古菌突起将其包围。因此，还需要一个额外的步骤才能将α-变形菌移入细胞质。
但马丁的主要反对意见是，“由内而外”模型并未提供导致细胞核或其他膜结合隔室首先出现的进化压力。马丁说，“由内而外”模型是“颠倒的，背道而驰的”。
细胞核：中间的谜团
尽管这些模型都同意线粒体起源于α-变形菌，但它们对细胞核和其他细胞器的起源却持有截然不同的看法。
在古尔德、加尔德和马丁的模型中，所有结构的来源都将是线粒体进化过程中释放的囊泡。囊泡用于容纳活性化学物质或细胞货物，以及移动这些货物能力的进化将非常早。细胞核将稍后出现。
在“由内而外”模型中，细胞核基本上是古菌细胞包裹α-变形菌之后留下的残余。因此，它会立即出现。内质网也将早期形成，由那些挤压在一起的突起形成。其他细胞器将稍后出现——巴兹·鲍姆说，它们是由古菌膜的芽产生的。
因此，这些模型也对细胞器膜的化学性质——至少在最初——以及今天的复杂细胞如何拥有与细菌相似而非古菌的脂质膜，做出了不同的预测。
在古尔德、加尔德和马丁的模型中，最初，除宿主细胞最外层膜外，所有膜都将是细菌的，就像新居民的膜一样。然后，随着细菌囊泡与古菌外膜融合，细菌脂质将缓慢取代古菌脂质。
在“由内而外”模型中，细胞核和内质网的膜——以及可能其他的膜——最初将是古菌的，就像宿主一样。鲍姆认为，直到后来，当细菌基因组中的基因转移到古菌基因组后，脂质才会变成细菌性质。
如何检验这些观点？通过实验，细胞生物学家们开始瞥见了简单囊泡如何分化成具有不同功能的细胞器的途径——通过采取不同的形状，例如现代内质网或高尔基体的层状膜堆叠，或者内部或膜上包含不同的蛋白质。
它们也突显了现代线粒体的活力——以及其产生新膜结构的潜力。
例如，以斯佩耶认为早期为处理活性氧而进化的隔室为例：过氧化物酶体。
2017年，蒙特利尔麦吉尔大学的细胞生物学家海蒂·麦克布莱德报告说，缺乏过氧化物酶体的细胞可以“从头开始生成它们”。在研究缺乏过氧化物酶体的人类成纤维细胞突变体时，她的团队发现，这些细胞将对过氧化物酶体功能至关重要的蛋白质放入线粒体中。然后，线粒体膜将它们释放为小泡或囊泡。
这些囊泡或原过氧化物酶体，与来自内质网的另一种携带第三种必需过氧化物酶体蛋白的囊泡融合后，成熟为真正的过氧化物酶体。“这是一个混合细胞器，”麦克布莱德说。
对麦克布莱德来说，这表明过氧化物酶体——以及可能其他的细胞器——最初起源于线粒体（而不是像以前认为的那样，完全来自内质网）。“线粒体的存在启动了新细胞器的生物发生，”她说。“就过氧化物酶体而言，这是相当直接的。”
其他线粒体的异常行为也已被注意到。
首先，犹他大学生物化学家亚当·休斯实验室在2021年的一份报告中发现，当酵母细胞摄入有毒量的氨基酸时，它们的线粒体会释放出装有转运蛋白的囊泡。转运蛋白将氨基酸转移到囊泡中，这样它们就不会毒害线粒体。
休斯还发现，线粒体释放的囊泡可以形成“长长的、管状的延伸，具有多层”，这让人联想到内质网和高尔基体的层状堆叠。这些结构在细胞中持续很长时间。“它们绝对是自己独特的结构，”休斯说。
2022年，加州大学洛杉矶分校的免疫学家莉娜·佩纳斯（现任职于加州大学洛杉矶分校）表明，多层、线粒体衍生的结构也可以在其他情况下形成。她的团队发现，当细胞被寄生虫“弓形虫”感染时，线粒体会聚集在入侵者周围并改变形状。寄生虫会做出反应，最终结果是线粒体释放出大量外膜。
佩纳斯在2016年《生理学年鉴》上撰写了关于线粒体重塑的文章，她最近发现，这些最初看起来像简单囊泡的结构，也可以生长并形成更复杂的形状，例如片状堆叠。此外，感染的压力改变了这些脱落的线粒体膜上蛋白质的类型。佩纳斯说，这种变化为堆叠的片状结构以不同于正常的方式运作提供了机会，使其能够承担新的任务。
佩纳斯和休斯对这些结构的研究越多——它们在截然不同的细胞和条件下都能发现——它们就越相似。休斯说，令人着迷的是，可以想象在真核生物进化早期形成的类似结构，经过数百万年的自然选择，如何演变成了如今细胞中存在的各种内膜隔室。
我们可能永远无法确切知道很久以前到底发生了什么。但是，通过探索如今活着的细菌、古菌和真核细胞中可能发生的事情，科学家们可以更清楚地了解什么曾经是可能的——甚至是可能的。一个细胞进入另一个细胞，带来好处但也带来问题，引发一系列复杂的反应。然后，麦克布莱德说，“所有这些东西都会绽放和蓬勃发展。”
本文最初发表于 Knowable Magazine，这是一个独立的、来自《年鉴评论》的新闻报道。注册 时事通讯。
