一台咖啡机大小的设备安静地运转起来。这个装置里没有装新鲜、芳香的咖啡豆，而是装满了不透明、无菌的糊状物。它的机械臂快速移动：它悬停、降低，然后将一对注射器重新定位在六个培养皿上方。在一系列简短、快速的喷射中，它们挤出乳白色的糊状物。很快，每个培养皿中都形成了三个小小的六边形。几分钟后，这些六边形长成了指甲盖大小的蜂窝状结构。这里没有人会很快喝到拿铁。
Organovo公司首席技术官Sharon Presnell说，这些蜂窝状结构是人体肝脏，或者至少是它们的基础。这些微小的生物医学工程杰作与真实人体肝脏的组织样本几乎完全相同，并且是由实际的人体细胞构建的。但科学家们并没有通过培养它们，而是在Organovo公司占地15,000平方英尺的明亮总部里，像打印文档一样打印它们。或者更准确地说，就像打印一个按比例缩小的模型。
在二十年里，3D打印已从一种小众制造工艺发展成为一个价值27亿美元的产业，负责制造各种各样的东西：玩具、手表、飞机零件、食品。现在，科学家们正致力于将类似的3D打印技术应用于医学领域，加速一场同样戏剧性的变革。但是，与打印塑料、金属或巧克力相比，打印活体细胞要困难得多。
DEKA Research & Development公司创始人Dean Kamen表示：“在某些方面，这确实是一场艰难的跋涉，但我们正处于一个转折点。”他拥有超过440项专利，其中许多是关于医疗设备的。世界各地的实验室里，生物工程师们已经开始打印原型身体部位：心脏瓣膜、耳朵、人造骨骼、关节、半月板、血管管和皮肤移植。Kamen说：“如果你只有圆规和直尺，你画出的任何东西都是盒子或圆圈。当你拥有更好的工具时，你就会开始用不同的方式思考。我们现在拥有了以前无法达到的玩乐水平。”
从2008年到2011年，引用生物打印的科学论文数量几乎翻了三倍。该领域的投资也大幅飙升。自2007年以来，美国国立卫生研究院的心肺血液研究所已向生物打印项目提供了60万美元的拨款。去年，Organovo公司通过股权融资筹集了2470万美元。
三个因素正在推动这一趋势：更复杂的打印机、再生医学的进步以及更精密的CAD软件。要在Organovo公司打印肝脏组织，25岁的系统工程师Vivian Gorgen只需用鼠标点击“运行程序”。蜂窝状肝脏组织距离一个功能齐全的器官还有很长的路要走，但这是朝着这个方向迈出的切实一步。Presnell说：“我相信，在我有生之年，我能看到‘即插即用’、准备就绪的完整器官盒。我迫不及待想看看Vivian这样的人能做出什么。潜力简直是无法估量的。”
* * *
最早的生物打印机并不昂贵或花哨。它们看起来像廉价的台式打印机，因为事实上它们就是。2000年，生物工程师Thomas Boland，也就是他自称的“生物打印之父”，在他克莱姆森大学的实验室里审视着一台旧的Lexmark打印机。科学家们已经改装了喷墨打印机来打印DNA片段，以研究基因表达。Boland想，如果喷墨打印机能打印基因，那么同样的硬件是否也能打印其他生物材料。毕竟，最小的人类细胞只有10微米，大约相当于标准墨滴的尺寸。
Boland清空了Lexmark的墨盒，并装满了胶原蛋白。然后，他在一张空白纸上粘了一层薄薄的黑色硅胶，并将其放入打印机。他在电脑上打开了一个Word文档，输入了他的首字母，然后按下了打印键。纸张吐出来，清晰地印着由米白色蛋白质组成的“TB”字样。
到2000年，Boland和他的团队已经改造了一台惠普DeskJet 550C打印机，用大肠杆菌进行打印。然后，他们转向更大的哺乳动物细胞，这些细胞是从中国仓鼠和实验鼠身上提取的。打印后，90%的细胞仍然存活，这意味着产品是有用的，而不仅仅是艺术品。2003年，Boland提交了第一个细胞打印专利。
当Boland的实验室在解决生物打印问题的同时，其他工程师将3D打印机应用于不同的医疗挑战。他们用陶瓷打印骨移植材料，用瓷器打印牙冠，用丙烯酸打印助听器，用聚合物打印假肢。但那些工程师有一个Boland及其同事没有的优势：他们可以进行三维打印，而不仅仅是二维打印。
因此，Boland和其他生物打印先驱对他们的打印机进行了修改。他们禁用了喷墨打印机的纸张进给机制，并增加了一个由步进电机控制的类似电梯的平台；该平台可以沿着Z轴上下移动。实验室可以打印一层细胞，然后降低平台，再打印另一层。突然之间，生物工程师们从在一张平坦的画布上描绘生命，转变为建造活体雕塑。
“这就像魔法一样，”James Yoo说，他是维克森林再生医学研究所的研究员，该研究所正在开发一种便携式打印机，可以直接将皮肤移植到烧伤患者身上。能够三维打印细胞开辟了新的应用。“每一处伤口都不一样；深度也不同；而且它们非常不规则，”Yoo说。“通过对区域进行测绘，你可以确定真皮组织和上皮区域需要多少层细胞。打印机的优势在于，你可以更准确、更精确地递送细胞。”
科学家们还可以打印多种类型的“墨水”。康奈尔大学的工程师Hod Lipson，《Fabricated: The New World of 3D Printing》一书的合著者，原型化了另一种组织：软骨。“对细胞位置的空间控制从未达到过如此程度，”他说。“这开启了多维度的可能性。” Lipson和他的同事决定打印一个半月板，也就是膝盖和其他关节的C形软骨垫。该团队使用CT扫描创建一个绵羊半月板的CAD文件，并从绵羊身上提取细胞来打印一个相同的半月板。
尽管Lipson的第一个半月板看起来很有希望，但当他给换膝手术的医生看时，他们认为它太脆弱，无法承受身体的日常磨损。“作为一个有点像局外人进入[生物学]领域的人，我的想法是‘好吧，我要把细胞放在正确的位置，让它孵化一段时间，我们就能得到我们的半月板了’，”Lipson说。“制造半月板不仅仅是把细胞放进去那么简单。真正的半月板实际上每天都在受到挤压，而且它们会成形并变硬。所以，它们环境中的挤压实际上是它们生长的重要组成部分。”
突然之间，生物工程师们从在一张平坦的画布上描绘生命，转变为建造活体雕塑。
换句话说，能够分配正确墨水的打印机只是第一步。细胞有特定的要求，取决于它们将成为哪种组织。对于半月板来说，这可能意味着开发一种生物反应器，能够模拟挤压，或者使用热、光或声音脉冲来给组织施压，使其成形。“对于某些组织，即使是简单的组织，我们也不知道确切需要什么才能使组织表现得像真正的组织一样，”Lipson说。“你可以把心肌组织的细胞放在正确的位置，但启动按钮在哪里呢？”
* * *
大多数器官都是高度复杂的结构，有几十种细胞类型和复杂的血管系统，用于执行非常特定的功能。仅肝脏就执行了500多种功能。就像机器一样，身体会随着时间的推移而磨损和损坏，有时是意想不到的。即使移植是可行的，捐赠的器官也无法跟上需求。因此，随着机械工程师开始制造早期的3D打印机，组织工程师试图在实验室里培养替代器官。
他们开始手工将细胞移入培养皿。然后，在维克森林再生医学研究所的Anthony Atala的带领下，研究人员开始将这些细胞播种到人造支架上。支架由可生物降解的聚合物或胶原蛋白制成，为细胞提供了一个临时的基质，供其附着，直到它们足够强壮到能够独立存在。这个系统工作得非常好：Atala在1999年至2001年间，成功地将他设计的第一个实验室培养的器官——膀胱——植入到波士顿儿童医院的七名患者身上。
研究人员很快采用了3D打印机来更精确地制造支架。但手动将细胞放置在上面仍然是一个耗时且艰苦的过程。打印的膀胱可以用两种细胞类型制成；例如，肾脏由30种细胞组成。“当你试图设计更复杂的组织时，不可能手动将不同类型的细胞放置到不同的位置来复制天然组织的结构，”Yoo说。“手不是递送细胞的最佳方法。”
在维克森林，Yoo和Atala的团队制造了定制的生物打印机，它们比改装的喷墨打印机速度更快，并且可以打印更多种类的细胞——包括干细胞、肌肉细胞和血管细胞。他们还设计了一种打印机，可以一次性同时创建合成支架和组织；他们现在正在使用它来生产复杂的耳朵、鼻子和骨骼。
支架为组织提供了机械稳定性，并且可以用于向发育中的细胞输送基因和生长因子。但是，就像聚合物的情况一样，它们可能会将异物引入体内并引起炎症。不同类型的细胞对某些支架材料的反应也不同，因此器官越复杂，所需的框架就越复杂——并且越难预测细胞将如何在其周围迁移。因此，并非所有人都认为支架是必需的，包括Organovo的联合创始人、密苏里大学的生物物理学家Gabor Forgacs。
Forgacs的计划是打印一个完全由活体人体组织组成的器官，并让它自行组装。“魔法，”他说，“发生在打印之后。” 这就是关于生物打印的最大误解：大多数人认为是最终产品的东西——新打印的细胞材料——根本不是最终的。
一旦研究人员能够扩大血管系统的规模，打印器官就只是时间问题了。
在密苏里大学，Forgacs研究了形态发生，即决定细胞在胚胎发育过程中如何形成器官的过程。通过将细胞团——包含数千个细胞的微小球体——排列成圆形，他的实验室可以观察它们融合并形成新的结构。这些细胞团通过协同工作来实现这一目标。一个细胞上的分子会引起另一个细胞膜上的受体蛋白发生形状变化，从而拉扯第二个细胞的细胞骨架。随后会发生一系列通信，最终到达细胞核并触发基因表达的变化。
美国国家科学基金会的拨款使Forgacs和他的团队能够用生物打印机进行实验，而不是手工放置细胞团，这项技术改变了他们的研究。“我们曾经需要几天才能完成的工作，现在可能只需要两分钟，”他说。使用生物打印机，Forgacs证明了包含不同细胞类型的细胞团也会融合，而无需任何人类干预或环境线索。
Forgacs说，组织工程师不应该将细胞放置在它们在成品器官中的位置，而应该根据它们在开始形成器官时需要的位置来排列细胞，就像在胚胎中一样。“细胞知道该怎么做，因为它们已经这样做了数百万年了。它们在进化过程中学会了游戏的规则。”
另一个关键在于打印细胞团。“你永远不可能通过放置单个细胞来建造一个扩展的生物结构、一个大器官或组织，”Forgacs说。“组织是经过严格规则高度组织的，由细胞集组成。一个半毫米的细胞团已经是一个小块组织了。这些碎片会结合在一起并交换信息。”
从技术上讲，已经可以沿着Z轴堆叠细胞来构建组织。事实上，Organovo公司的科学家们用心脏细胞做到了这一点；当它们融合时，它们会像心脏一样同步跳动。然而，从生物学上讲，仍然存在一个主要的障碍：它需要茁壮成长。一个器官需要血管网络来输送营养和氧气。没有这个核心功能，细胞就会枯萎死亡。
Organovo公司的研究人员通过在组织细胞管道之间打印填充物（如水凝胶）来制造相对坚固的血管系统。填充物后来可以被提取出来，留下供血液细胞通过的空腔。爱荷华大学的机械工程师Ibrahim Ozbolat也开发了一种生物打印机，该打印机使用多个同步移动的机械臂，同时沉积血管网络和细胞团。
Ozbolat说：“主要挑战将是创造非常小的毛细血管”——连接大血管和细胞的毛发状血管。他预计将在两年内着手解决这个问题。一旦研究人员能够扩大血管系统的规模和复杂性，从生物零件和组件过渡到整个打印器官就只是时间问题了。
* * *
在Organovo公司一个占地1500平方英尺的无尘室里，演员布鲁斯·威利斯的画像挂在机器旁边。该公司10台生物打印机中的几台被命名并标记为1997年科幻电影《第五元素》中的角色。在威利斯的“Dallas”旁边，几个冰箱大小的孵化器旁边，坐落着名为“Ruby”和“Zorg”的生物打印机，分别装饰着克里斯·塔克和加里·奥德曼的照片。
在这部电影中，故事设定在23世纪，一个带有两个机械臂的自动化舱利用从人类断肢中提取的细胞打印并复活了一个完整的女人。科学离实现任何接近这一壮举的事物还有很长的路要走——而且可能永远也无法实现。但是，一个重大的里程碑将是开发足够先进的工具，能够清晰地可视化和模拟整个过程。
到目前为止，生物打印机所缺乏的——也是将使该领域的下一波突破成为可能的东西——是生物学上复杂的软件。对于像咖啡杯这样的无生命物体，3D扫描仪可以在几分钟内创建一个CAD文件，并将设计上传到3D打印机。在医学领域没有类似的工具。
Lipson说：“MRI不会告诉你细胞在哪里。在蓝图方面，我们完全处于黑暗之中。这是谜题的一半。也没有Photoshop——没有移动细胞的工具。这不是巧合。它超出了大多数计算机软件的处理能力。你无法为肝脏创建一个软件模型。它比喷气式飞机的模型要复杂得多。”
“与其打印一个塑料试管来做化学实验，不如用组织来打印我们的试管。”
Autodesk公司看到了机会，并与Organovo公司合作开发可以应用于生物打印的CAD程序。Autodesk的Bio/Nano/Programmable Matter Group负责人Carlos Olguin说：“我们探索的领域不一定有即时的商业价值，但未来几年可能会有。如果是这样，我们希望做好准备，不仅要探索，还要交付。”
作为第一步，Autodesk计划创建一个现代化的云端CAD外壳，以帮助简化设计过程。最终，其目标是将描述自组装和其他细胞过程的数学模型集成到生物打印软件中。4月份，Olguin的团队发布了Project Cyborg，这是一个基于网络的平台，面向纳米尺度分子建模和细胞生物学模拟。最终，研究人员希望能够数字化设计细胞团，按下“回车键”，并在几秒钟内看到结构如何变化并演变成一个完整的活体组织。
Olguin说：“在非常短的时期内，我们将大大缩短他们进行生物打印所需的时间。但从中期来看，通过让他们摆脱创建最基本形状的极其繁琐的工作，我们希望他们能够专注于更有趣的应用。”
Organovo公司的第一款生物产品将是用于药物测试的肝脏组织。每年，制药行业在研发上花费超过390亿美元。根据食品药品监督管理局（FDA）的数据，肝脏毒性是药物在临床试验中被撤销——以及上市后被下架——的最常见原因。目前还没有可靠的方法来评估药物在口服之前对人体肝脏的影响——甚至连动物试验都无法做到。
Organovo公司的Presnell说：“像老鼠和人类这样的动物之间存在相当大的物种差异。所以，你可能会从一只老鼠那里得到一个很好的答案，说‘是的，继续！’而实际上，在人类身上，它不会表现得很好。”
生物打印机可以构建带有肿瘤的器官，以便外科医生进行练习。
在斯坦福大学，研究人员试图通过培育大部分由人类细胞组成的肝脏的小鼠来解决这个问题。10月发表的一项研究表明，这些小鼠能够预测治疗丙型肝炎的药物在人体中的代谢情况。麻省理工学院的科学家们使用微图案化技术构建了微型肝脏模型，这是用于在计算机芯片上放置铜线的软光刻技术。Presnell说，问题在于，微图案化的结构通常只有两三个细胞层厚，这限制了研究人员可以提出的问题的复杂性。
明年，Organovo公司将开始销售其肝脏检测产品——一种类似培养皿的板，其中包含排列在200至500微米厚（是人头发丝的2到5倍厚）的三维结构中的肝脏细胞。潜在市场非常广阔。每种口服药物，无论是止痛药、抗炎药还是新的癌症药，都必须经过肝脏毒性检测。
格拉斯哥大学化学家和纳米科学家Lee Cronin正在开发一种使用化学墨水制造药物的3D打印机，他说：“人们通常会进行反应，纯化化学品，服用药物，将其添加到细胞中，观察反应，配制，可能进行动物实验，然后进行人体试验。与其打印一个塑料试管来做化学实验，不如说我们现在用组织来打印我们的试管，并在组织中进行化学实验，并实时观察反应。这才是真正有趣的地方。”
如果生物打印的检测产品能为制药研究人员提供更好、更快速的数据，整个药物发现过程将加速。此外，它们还可以减少对广泛动物试验的依赖。
爱荷华大学的Ozbolat的目标是打印胰腺组织用于治疗。它将只由能够产生胰岛素的内分泌细胞组成。他说，植入人体后，这种组织可以调节血糖并治疗1型糖尿病。
生物打印机对于医学院来说也可能非常有价值。学生们现在在尸体上进行培训，但在进行切除肿瘤等手术时，没有什么能比得上真实的经验。生物打印机可以构建带有肿瘤或其他缺陷的器官，以便外科医生在进入手术室之前进行练习，而不是打印健康组织。
能够正常运作的、可移植的完整器官将是最终的挑战，但也是从长远来看，最能深刻改变生活的。在美国，目前有超过11.8万人排在国家器官捐赠名单上，该名单每月增加300人。这不仅仅是供需问题。找到合适匹配的可能性很低。用患者自身细胞培养出来的器官进行生物打印，最终可能有助于医生随心所欲地制造出完美的匹配。
科学家们说，或许，生物打印机甚至可以实现仿生器官——不仅仅是修复，而是延长人类能力的身体部位。为此，普林斯顿大学的研究人员一直在尝试将电子产品集成到生物打印中。今年早些时候，他们用一种由水凝胶和牛细胞组成的耳形矩阵，并掺入了银纳米颗粒，形成了一个盘绕的天线。该系统可以接收超出人类正常听力范围的无线电频率。以类似的方式，生物工程师们可能有一天会在其他组织中集成传感器——例如，创建一个可以监测应变的仿生半月板。
生物打印机已经展示了科学家们在生物学和工程学方面的卓越掌握。回到Organovo公司，在一个普通、霓虹灯照明的无尘室里，“Dallas”将人体细胞排列成模仿自然界复杂图案的精细图案。对于Vivien Gorgen这样的年轻研究人员来说，几乎没有理由停下来惊叹于此。机器已经成为另一种工具——一种帮助更精确地构建组织的工具。打印机可以将所有人体部件放置在正确的位置。但是，正如Forgacs继续思考的那样，为什么这些部件会做它们所做的事情呢？只有生命本身知道。至少，目前是这样。
Steven Leckart是《Pop-Up Magazine》的特约撰稿人，该杂志是为现场观众创作和表演的。
本文最初发表于《大众科学》2013 年 8 月刊。点击此处查看更多来自该杂志的故事。
