

杜克大学一栋不起眼建筑的底层动物饲养室里,空气闷热,还带有一点生海鲜的味道。考虑到里面有什么,这并不奇怪。这里有几千个塑料鱼缸,每个鱼缸里都住着几十条斑马鱼:这种一英寸长、大眼睛的脊椎动物正成为许多科学家首选的研究对象。
尼科·卡茨尼斯(Nico Katsanis)是杜克大学一位研究罕见疾病病因的遗传学家,他正加入越来越多的选择斑马鱼而非啮齿动物进行研究的科学家行列。自1988年科学家学会选择性地诱变斑马鱼DNA——从而能够将这种鱼类作为人类疾病的模型——以来,生物医学斑马鱼的论文数量从26篇飙升至去年的2100篇。非营利组织斑马鱼国际资源中心(Zebrafish International Resource Center)向研究人员出售2608种不同的转基因品系,该中心列出了921个使用斑马鱼的学术实验室和公司。“这个领域非常火爆,”哈佛医学院的伦纳德·宗(Leonard Zon)说。例如,宗的实验室利用斑马鱼模型研究皮肤癌、血液疾病和干细胞。其他人则培育出具有与嗜睡症、肌肉疾病以及与自闭症相关的大头症相关的DNA突变的斑马鱼。
当然,在医学研究实验室中,啮齿动物的数量仍然超过斑马鱼。2010年,使用小鼠或大鼠的生物医学研究论文数量是使用其他任何实验动物的10倍,而且某些生物过程——例如复杂的脑部疾病,或者任何涉及肺部的研究——最好在哺乳动物而非鱼类身上研究。但在大多数其他实验中,从观察肿瘤发展到筛选新药,斑马鱼都在崭露头角。
与啮齿动物相比,斑马鱼有三个主要优势。首先,它们繁殖速度快。雌性在受精三天后就能产下数百个胚胎;而小鼠则需要三周时间才能产下10只幼崽。它们的饲养成本也很低——几十条鱼的鱼缸每天大约需要6.5美分,而一笼五只小鼠则需要90美分。最后,由于幼鱼是透明的,研究人员可以直观地观察它们的器官生长,这使得它们在研究器官发育问题方面特别有优势。
由于幼年斑马鱼是透明的,研究人员可以直观地观察它们的器官生长。在杜克大学,卡茨尼斯和他的同事们利用斑马鱼来更准确地诊断患有神秘健康问题的婴儿,最终目标是找到治疗方法。尽管实验鼠对常见疾病的研究非常有效,但对于这种——研究极其罕见的疾病——来说,在啮齿动物身上进行会成本过高且速度太慢。研究人员从附近的社区招募有潜在遗传问题的新生儿。在团队临床医生评估婴儿后,研究人员将其一管血液发送到贝勒医学院的人类基因组测序中心。在那里,机器会对孩子的DNA进行测序。如果有突变(几乎总会有),卡茨尼斯的团队可以在几个小时内将同样的遗传缺陷导入幼年斑马鱼中,创建一个患者模型。然后,研究人员使用显微镜观察鱼类约五天,观察任何出现的解剖缺陷。
自2010年以来,杜克大学团队已经为20名儿童制作了斑马鱼模型。卡茨尼斯说,他们已经找到了“确凿的病因或非常有力的线索”。例如,他们曾与一个心脏长在身体右侧的女婴合作。研究人员复制了他们怀疑导致她患病的六个基因突变,并将其引入数千条斑马鱼胚胎中。然后,他们对这些鱼进行了筛选,寻找心脏错位的情况。虽然研究尚未完成,但他们已经确定其中一个突变与她的病情有关。
卡茨尼斯表示,在未来五年内,研究人员将利用斑马鱼为这些罕见病寻找治疗方法。斑马鱼非常适合筛选大量分子,以识别有希望的药物,供进一步在哺乳动物身上进行测试。研究人员只需将化合物放入水中,鱼类就会通过皮肤吸收。宗的哈佛实验室是世界上第一个利用斑马鱼发现新药的实验室。研究人员在短短四个月内就在鱼类身上测试了约2500种不同的分子,其中一种显著增加了动物的造血干细胞数量。在小鼠细胞中测试该药物后,他们在2009年对12名因化疗导致血细胞耗尽的白血病患者进行了临床试验。该药物迅速提高了其中10名患者的血细胞计数。此后,宗利用斑马鱼筛选方法发现了一种潜在的黑色素瘤药物,并将其进行了初步的两人试验。
这应该仅仅是斑马鱼领域将涌现大量治疗方法的开始。“更多的实验室正在建造水族箱,”卡茨尼斯说。“使用斑马鱼的数量正在呈超指数级增长。”