当杰克·哈维（Jake Harvey）前往马里兰州贝塞斯达的国家卫生研究院（NIH）临床中心时，他通常会感到皮肤脏兮兮、发痒且喘息——对于一个14岁的男孩来说，这绝非令人愉快。但他的医生要求他在每次就诊前24小时内，不要洗澡，不要使用缓解哮喘的吸入器，也不要涂抹软化湿疹的药膏。为了研究他的病情，他们需要他尽可能地处于自然状态。
杰克的这种不适可能会为数百万患有湿疹的患者带来更好的治疗方法——湿疹是一种以肘部弯曲处、膝盖后部和颈部后方出现干燥发红皮疹为特征的疾病——以及一系列其他过敏反应。通过以一种新的方式理解湿疹，将其视为免疫系统与皮肤上居住的大量细菌之间微妙相互作用的产物，一个科学家团队希望更好地了解是什么引发了湿疹，以及为什么发达国家诊断出的湿疹病例数量在过去几十年里急剧增加。
这些研究人员，由国家癌症研究所癌症研究中心皮肤科医生Heidi Kong和NIH遗传学家Julie Segre领导，是五年、耗资1.73亿美元的人类微生物组计划（HMP）的一部分，该计划旨在表征我们体内或体表存在的数千种微生物。到目前为止，杰克已经前往贝塞斯达六次，每次往返60英里，为该项目捐献了几块皮肤细胞。
杰克从几个月大就开始与湿疹作斗争。皮疹瘙痒不绝，他一抓就出血、结痂，然后更加瘙痒。衣服会粘在伤口上。他尝试了许多治疗方法，包括凡士林、外用类固醇、抗生素，以及无乳制品、无麸质和益生菌饮食。但这些方法都没有什么效果。小时候，他上学时手指尖缠着绷带，晚上睡觉时戴着袜子。在床上，他有时会仰面躺着，双腿伸直向上，这样更容易抓挠。“我从未真正睡过一个整夜觉，”他说。
高达30%的儿童会患上湿疹，但没有人知道是遗传和环境因素的哪种组合触发了它。这种疾病在家族中遗传，但杰克的双胞胎妹妹Becca的皮肤却完好无损。大约60%患有该疾病的儿童，到青春期早期就会痊愈。而其余的人则经常终生与疾病发作作斗争。
无论皮疹是否消失，近三分之一患有湿疹的儿童会像杰克一样，继而发展为哮喘和花粉症。哮喘和花粉症也涉及炎症，但对于免疫系统的哪个特殊之处将它们联系在一起，人们知之甚少。“我们多年来一直去看儿科医生、过敏科医生、皮肤科医生，”杰克的母亲黛比说，“但没有人能弄明白他。”
一个普通的人体由数万亿个细胞组成。普通人体内还栖息着大约是其细胞数量10倍的细菌细胞。自1683年以来，科学家们一直对我们的细菌同居者感到好奇，当时安东尼·范·列文虎克（Antonie van Leeuwenhoek）使用他自己制造的显微镜检查了自己的牙菌斑，发现了“非常可爱地移动的小小活物”。但直到最近几十年来，科学家们才开始了解我们体内或体表生活着多少种类的细菌。现在，他们越来越怀疑许多疾病并非由单个细菌引起，而是由多种细菌种类与人类宿主之间微妙的相互作用所致。
在人类微生物组计划中，研究人员计划通过对细菌、真菌、原生动物和病毒进行基因测序来表征我们体内这些庞大的微生物种群。这并不容易。过去，研究人员必须在体外培养每种物种，然后才能鉴定它，这个过程需要深入的研究来确定最佳的培养条件。只有最顽强、数量最多的细菌种类——例如可能导致危及生命的感染的金黄色葡萄球菌（*Staphylococcus aureus*）和化脓性链球菌（*Streptococcus pyogenes*）——才在实验室得到了彻底研究。现在，DNA测序技术的进步——正是这项技术使人类基因组计划能够快速解码我们自身基因组的30亿碱基对——为实现全面的人类微生物组计划提供了技术支持。
“我们首先想要了解的是，”人类微生物组计划协调员Lita Proctor说，“什么是‘正常’。一个典型的健康人应该有什么？”HMP研究人员正在建立一个包含约3000种不同细菌物种的基因指纹参考数据库。科学家们还在全面表征来自300名健康人的六个不同身体部位——包括肠道、口腔、皮肤和腹股沟——的微生物群落构成。下一步是将这些结果与研究人员在患有湿疹、克罗恩病和溃疡性结肠炎等特定疾病的患者中发现的结果进行比较。
来自杰克和其他湿疹患儿的皮肤样本将帮助Segre和Kong确定皮肤菌群的变化以及它们与人体免疫系统的相互作用，是否与该疾病发病率的上升有关。约有3410万美国人患有哮喘，高达5000万人患有季节性过敏。
“在过去的三十年里，所有这些过敏性疾病——哮喘、湿疹、花粉症——它们都增加了两倍，”Segre说。在如此短的时间内，罪魁祸首不可能是我们自身基因组的简单变化。“所以，这一定是基因与环境相互作用的结果。我现在相信，这是受体内细菌调节的。”
杰克说，检查的第一部分和其他任何医生的就诊一样。Kong坐在他旁边的凳子上，问了一系列问题。您目前正在服用哪些药物？您的学校使用抗菌皂吗？这个月您的过敏情况有多严重？在一张人体图上，她记录了杰克当天皮疹出现的部位。然后她戴上一双蓝色的检查手套，转向一个装有一排无菌拭子和手术刀的托盘。首先是拭子采样。杰克伸出右手，手掌朝上，Kong在他的肘部弯曲处用湿润的海绵拭子以圆周运动的方式用力擦拭；无菌水溶液接触到他的开放性伤口时会刺痛。Kong将拭子的尖端放入一个装有相同液体的塑料管中，然后将管子放入一个干冰桶中。接着是手术刀。Kong弄湿了刀片，轻轻地从她擦拭区域旁边的一个部位刮下一些皮肤。她用另一个拭子擦去刀片上的鳞屑，并将拭子尖端放入另一个塑料管中。Kong在每个肘部、每个前臂内侧、每个膝盖后面重复这个过程，最后在他的一个鼻孔里进行拭子采样。采样结束后，她和她的同事们给杰克的皮疹拍照。然后他们检查他的生命体征。
杰克不太了解他的皮肤细胞一旦消失到实验室会发生什么。在大多数情况下，他来看诊所（他是通过参加NIH的一项哮喘研究而得知该诊所的），是为了获得Kong关于他湿疹的有用建议。（她建议他在严重发作时洗稀释的漂白水浴，这让他有所缓解。）但他表示，他很自豪能为这项疾病研究做出贡献，以防他的子孙后代也遇到同样的困扰。
杰克和其他20多名参与研究的儿童的皮肤样本，最终被存放在附近的一个实验室综合体里，保存在一个-112华氏度（约-80摄氏度）的大型冷冻库中。门内侧覆盖着厚厚的白雪。实验室的生物学家Clay Deming向我解释了他如何处理每个样本。他选择一个管子并解冻它；加入溶菌酶，这是一种分解细菌细胞壁的酶；然后使用涡旋混合器摇晃混合物。这会将DNA从细菌细胞中释放出来，使其在液体中自由漂浮。然后他将溶液倒在凝胶过滤器上，凝胶过滤器经过设计，只有细菌DNA片段会粘附在上面。
通过这种方式分离DNA片段，Deming就可以使用一种称为聚合酶链式反应（PCR）的技术，将一种特定的细菌基因：16S，复制数百万份。所有细菌都携带这个基因，但其DNA序列因物种而异。在扩增DNA片段后，Deming会得到一套新的试管，每支试管都含有从参与者皮肤特定区域收集的16S片段。
他将试管放在冰上，然后通过联邦快递（FedEx）寄往五英里外的NIH内部测序中心。在那里，机器读取每个16S片段中约1500个字母的精确序列，从而获得每个物种的化学特征。最后，技术人员将测序数据上传到一个内部网络，供Segre和Kong进行分析。
皮肤是一个生态系统。与其他生态系统一样，它也栖息着永久居民以及在特定季节聚集在几个热点地区的迁徙物种。这些波动会极大地影响皮肤的功能。例如，表皮葡萄球菌（*Staphylococcus epidermidis*）可能有助于训练皮肤的免疫系统，使其能够识别特定的分子，从而更好地应对有害物种的攻击。*S. epidermidis*会产生一些蛋白质，阻止不受欢迎的入侵者附着在皮肤上。因此，破坏这些复杂的微生物相互作用可能会导致皮肤问题，这是说得通的。
Segre说，通过这项湿疹研究，她希望找到微生物组中的模式，这些模式可以预测特定儿童湿疹发作的开始，甚至帮助医生选择更有效的治疗方法；对某些患者来说，漂白水浴可能有效，而对另一些患者来说，一轮抗炎类固醇可能是最佳选择。
Kong和Segre并非唯一研究微生物组与炎症性皮肤病之间联系的科学家。纽约大学的微生物学家兼医生Martin Blaser认为，微生物组在银屑病中也起着作用。大约25年前，Blaser的父亲告诉他，他的银屑病——皮肤上出现鳞屑状红白斑块——在他开始服用治疗痛风的药物别嘌醇（allopurinol）后似乎有所好转。Blaser本人也有轻度银屑病，他注意到了这一点。他知道别嘌醇会干扰DNA合成，从而杀死细菌或使其难以生长。
他父亲的经历促使Blaser深入研究别嘌醇与微生物之间的联系。他发现，几十年前，研究人员曾对别嘌醇作为银屑病治疗方法进行了临床试验。结果尚无定论，但Blaser认为这种药物可能对特定亚群的银屑病患者有效。
2002年，他终于获得了研究银屑病患者微生物组的资助。在该项目中，Blaser对六名健康人前臂内侧的细菌进行了一般性普查。后来，他的团队对六名银屑病患者的皮肤进行了相同的分析，发现了一些显著的差异。与没有银屑病的人相比，六名银屑病患者的厚壁菌门（Firmicutes）细菌含量要高得多。此外，健康皮肤中最常见的细菌类别——放线菌门（Actinobacteria）——在病灶中明显不足。
“那些结果，在当时很重要，现在有点可笑了，因为它们的规模太小了，”Blaser说。现在，在人类微生物组计划的资助下，他的团队正在更详细地研究银屑病患者的微生物总量以及菌种分布的变化。
2009年5月，Kong、Segre及其同事发表了第一份全面的皮肤微生物图谱，该图谱基于从10名健康人的20个不同身体部位——从鼻子外面的油腻处到手指之间的湿润处——采集的样本。通过对每个样本中的数百个16S基因进行测序，研究人员发现，我们的表皮生态系统的多样性比任何人想象的都要丰富，不同的细菌种群数量不等，耳后有15个物种，前臂有44个物种。该团队还研究了微生物组在个体之间是否一致；也就是说，无论细菌生活在身体哪个部位，某些个体是否总是拥有特定的一组细菌物种？
研究人员发现，并非如此，细菌是根据身体的特定部位进行精细调整的，而不是根据个体。例如，你腋下的细菌群落与别人腋下的细菌群落更相似，而不是与你膝盖后面的细菌群落相似。
杰克对许多东西过敏——霉菌、花生酱、狗、猫——而且他的哮喘很严重。2009年，他差点丧命，因为他无法呼吸。“最可怕的是，几秒钟之内，他就呼吸和心脏骤停了，”他的母亲回忆道。“毫无预警。没有嘴唇肿胀、头晕或嘴巴灼烧。他一下子就倒下了。”
湿疹与过敏的密切关联表明，免疫系统是该疾病发展的关键，几十年来，研究人员一直专注于炎症。那么，皮肤微生物组是如何融入这个图景的呢？2006年，美国、法国、爱尔兰和英国的一组研究人员发现，高达半数的湿疹患者在皮肤屏障的蛋白——丝聚蛋白（filaggrin）——或皮肤最外层存在突变。现在，一些研究人员怀疑，皮肤屏障的这种缺陷允许触发免疫反应的颗粒进入，并为另一套微生物创造了生态位。
为了揭示皮肤屏障与微生物之间的任何联系，Kong和Segre在三个时间点对杰克和其他湿疹患儿进行采样：在正常（基线）时期；在病情发作时；以及治疗两周后。在对10名患者的数据进行的初步分析中，Kong和Segre证实了之前的研究，即在病情发作时，皮肤上有大量的*S. aureus*。然而，之前未知的是，*S. aureus*在病情发作时会挤占其他细菌物种的空间。Kong和Segre正在努力弄清楚治疗这些患者如何改变他们的细菌多样性，并带来更好的个体治疗效果。
Segre不知道与湿疹相关的细菌是疾病的原因，还是仅仅是与之共存的后果。为了找出答案，她计划对样本进行宏基因组学分析。在宏基因组学分析期间，科学家们会比较特定物种DNA中存在的数千个基因。通过查看基因的生物功能——它们产生哪些类型的蛋白质，以及这些蛋白质参与哪些生物通路——科学家们可以对每个物种的作用，以及不同物种如何与彼此以及与我们自身的基因组协同工作，做出有根据的猜测。
“我们都相信这些生物之间存在相互依存关系。它们在很大程度上依赖于它们的邻居来生存，”马里兰大学基因组科学研究所所长Claire Fraser-Liggett说。然而，宏基因组学极其复杂。研究人员对数百万个微生物基因如何协同工作知之甚少，而且很难区分哪些模式是疾病的标志，哪些是人与人之间正常变异的一部分。“无法过分强调分析的挑战，”Fraser-Liggett说。“这是每个人都在努力解决的问题。”
Segre研究的早期结果表明，研究人员可能不必完全解读微生物组，就能更好地治疗儿童皮肤疾病。她说，她设想在不久的将来，一位皮肤科医生在就诊时，会将一份皮肤样本放入一台机器中，机器会吐出微生物组的特征。
例如，如果她发现某些微生物特征可以预测湿疹发作的开始，医生就可以利用这些数据作为指导。他们可能会建议患者在那周多洗几次漂白水浴，或者跳过足球练习。Segre说，研究人员甚至可能能够开发出“益生菌”配方，以替代患者在发作期间缺乏的细菌物种。医院已经在例行地对人们的鼻腔进行拭子采样，以筛查耐药细菌。“一小时内就能出结果，”Segre说。例如，如果筛查出MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌），医生就可以开出已知对该菌种有效的抗生素。
这些潜在的应用还需要很多年才能实现，Segre的初步研究可能对杰克的湿疹影响不大。尽管如此，哈维一家很高兴能推动这个领域的发展。“可能还要等一段时间杰克才能得到帮助，”黛比说。“但在未来，如果能避免另一个人半夜坐起来抓挠腿，那就太好了。”
