建立联系:从外部重构生物系统

人类基因组只是一个开始
成人大脑主要纤维通路的三维扩散谱MRI (DSI)。这张图显示了穿过大脑中心水平切片的通路,从上方看,约占本次扫描总数的10%。额叶在顶部,视觉区域在底部(为清晰起见,每条通路根据其整体方向进行颜色编码)。深处于中心的红色大水平带是连接左右脑半球的主要通路(胼胝体),中心的绿色垂直带(扣带束)构成了高级思维功能的“核心”回路的一部分。

2003年,人类基因组计划的科学家们宣布完成了他们长达13年的工作,识别出了构成DNA标志性扭曲梯形结构的化学“横档”——三个十亿个碱基对。这项首次尝试绘制完整人类生物系统图谱的工作,对遗传学家来说不仅仅是一个突破。它还标志着“组学”研究新时代的开启,生物学家们开始将注意力从系统内的个体部件转向研究系统本身。

“人类基因组计划从根本上改变了我们对人类生物学的认识,”人类连接组计划(旨在绘制大脑神经网络图谱)的项目总监Michael Huerta说道。“如果我们拥有这种基础类型的数据,一个全面、系统收集的数据集,它就可以作为各种新研究方向的智力平台。”

如今,各个领域的科学家们都在尝试创建自己的“组”。其中一些,例如“未知组”(所有功能未知的基因的集合),已经迅速被遗忘。但该领域现在已经有了自己的期刊——OMICS: A Journal of Integrative Biology——并且至少有四个主要系统已经跻身基因组之列,成为自身大型研究项目的对象。

转录组

目标:编目体内所有RNA转录本

了解基因组中的DNA序列是理解细胞如何工作的第一个步骤。DNA提供了制造体内大部分工作的蛋白质的指令(基因)。但给定的细胞在可以使用这些指令之前,必须先复制它们。这些DNA信息的副本,或称“转录本”,是由RNA构成的。

2003年,美国国立卫生研究院启动了人类转录组计划,旨在对这些转录本进行编目。但有一个问题:根据细胞处理基因转录本的方式,我们已知的20,000个基因可以产生数十万种可能的RNA转录本。而且事实证明,只有其中一些转录本编码蛋白质。其他转录本不参与蛋白质合成;相反,它们实际上可以影响基因表达。还有一些转录本目前没有已知的功能。

冷泉港实验室分子生物学家、该项目首席研究员Thomas R. Gingeras表示,最终目标尚不确定。但他们已经开始取得有益的发现——例如,他们的工作已经识别出一类新的RNA转录本,称为长非编码RNA (lincRNA),这对细胞功能至关重要,并可能用于治疗癌症。

蛋白质组

目标:表征人类细胞产生的所有蛋白质

蛋白质是人体所有细胞的“主力军”。它们负责从血液输送氧气到调节消化等一切工作。它们还构成了每个器官或组织类型独特的细胞结构。然而,没有人知道蛋白质有多少种不同的形式,或者它们都做什么。如前所述,我们已知的20,000个基因会产生多个RNA转录本,而这些转录本又可以产生多种蛋白质。

此外,蛋白质的形状会不断变化,并可以被其他蛋白质化学修饰以在细胞内执行特定任务。其结果是,基因组可能产生多达一百万种独特的蛋白质。去年9月成立的国际合作项目——人类蛋白质组计划,甚至还没有接近识别出它们的大部分。但到2015年,该项目旨在识别出20,000个蛋白质编码基因中至少一个编码的蛋白质。

与相对恒定的基因组不同,蛋白质组是一个动态网络。密歇根大学计算医学与生物信息学中心主任、该项目领导者Gilbert S. Omenn表示,理解蛋白质组“是一项永无止境的活动”。

代谢组

目标:追踪细胞代谢产生的每一种化学物质

我们的细胞在日常功能中产生的副产品被称为代谢物。人类代谢组计划是首次全面表征所有代谢物的尝试。该项目于2008年完成,将3,000种代谢物与约100个数据字段相关联,包括组织浓度、相关疾病以及相关的蛋白质和基因。但项目总监、阿尔伯塔大学生物学和计算机科学教授David Wishart及其同事仍在“填补空白”。

如今,他们已经识别出了几乎每个人体内都存在的8,500种代谢物,以及可能来自外部来源(如毒素)的10,000种代谢物。由于代谢物是持续产生的,它们是健康的绝佳指标;临床化学家一个多世纪以来一直使用它们来诊断血液和尿液。代谢组项目研究结果已经为类风湿性关节炎等难诊断疾病提供了生物标志物。

酶的单个突变会改变其效率,这可能导致其产生代谢物的速率发生10,000倍的变化。这种变化比基因突变更容易在实验室测试中检测到。

Wishart说:“代谢物是基因组中的‘金丝雀’。”

连接组

目标:构建人类大脑神经回路图

人类大脑由1000亿个相互连接的神经元组成,这些神经元决定了我们的一切思维和运动。脑科学家们长期以来一直在收集关于单个神经元的信息,但整个系统还没有一个统一的路线图。人类连接组计划是纠正这一状况的第一个重大尝试。自2009年以来,研究人员一直在从1200名健康的成年人那里收集功能性和结构性连接组数据。

一旦完成,该项目数据集将为对不同年龄组或患有精神分裂症或酒精中毒等疾病或障碍的人的大脑进行的额外研究提供基线。

为了创建这份全面的大脑图谱,项目科学家们研究两种类型的信息:大脑活动和大 脑结构。华盛顿大学的David Van Essen和明尼苏达大学的Kamil Ugurbil使用功能性MRI来确定大脑在静息和任务状态下的活动。为了揭示大脑的结构,科学家们使用由马萨诸塞州总医院神经科学家、也参与连接组项目的Van Wedeen发明的扩散谱MRI。

该项目主任、美国国家精神卫生研究所的Michael Huerta表示,该项目将使该领域能够“系统地提出问题:在各种疾病中,以及在整个生命周期中,大脑是如何被连接或连接错误的?”

 

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布鲁克·博雷尔(Brooke Borel)是《大众科学》的特约编辑,她也为 Slate、Aeon 和 NOVA Next 等杂志撰稿。她的第一本书《受感染:臭虫如何侵入我们的卧室并占领世界》(Infested: How the Bed Bug Infiltrated Our Bedrooms and Took Over the World)于 2015 年由芝加哥大学出版社出版。

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