早在还是个孩子，在菲律宾马尼拉湾附近的潮汐池里拾捡锥形蜗牛壳的时候，Baldomero Olivera 就知道，抓住活的锥形蜗牛可能会丧命。巫师锥形蜗牛的刺痛会引起剧烈肿胀，它的形状像一顶尖帽子；郁金香锥形蜗牛会引起视力模糊和无法控制的流口水，但它有华丽的花瓣状螺旋纹。处理不当的活地理锥形蜗牛能在几分钟内导致心脏骤停。但它看起来像一张波斯地毯！被抓住了。“我们从小就知道，”Olivera 说，“这种蜗牛能够杀死人类，而且死亡率高达 70%。”这是一个盐湖城阴沉的早晨，Olivera 正在犹他大学实验室里一个鱼缸旁。在一个水族箱里，一只白褐色蜗牛埋在沙子里，旁边是一条小金鱼。这个无脊椎动物伸出它粗壮的、像呼吸管一样的虹吸管，轻轻地嗅了嗅鱼的腹部。如今 77 岁的 Olivera 成了一名化学家，但他从未放弃对这些慢吞吞的杀手的喜爱。他现在领导着一个 25 人的实验室，专门研究锥形蜗牛的毒液。他的工作是弄清楚毒液是如何起作用的，进而将其转化为可以缓解和挽救人类生命的药物。到目前为止，他的实验室已经分离出几种有前途的分子，包括一些止痛药，以及一种速效胰岛素，可以帮助糖尿病患者快速控制血糖。前者包括 Prialt（吗啡的主要替代品）。除了是第一个获得联邦批准的来自致命蜗牛的药物外，它还能作用于与阿片类药物不同的受体，以缓解癌症患者的慢性疼痛。换句话说，它不会上瘾。但它永远不会成为吗啡的主要替代品，因为它需要通过注射进入患者的脊柱。如今，Olivera 和他的同事们正在试图分离一种蜗牛毒素，这种毒素可以被转化为一种新型止痛药，其作用通路与目前市场上的药物不同。如果成功，它可能为数百万慢性疼痛患者提供一种可替代的、不会上瘾的麻醉剂，如羟考酮（每年杀死超过 14,000 名美国人）。
与此同时，在水族箱里，蜗牛从它的吻部射出一根细小的、呈鱼叉状的牙齿。砰！——软体动物用毒液刺穿猎物，喷出一种有毒的混合物，使这条鱼像被电击一样抽搐。当捕食者从它漂亮的壳中钻出来，把猎物拖入口中时，它的鳃还在抽搐。
毒液是自然的药物工业。每一种毒液都是一种蛋白质混合物，可以劫持动物用来调节呼吸、肌肉、神经以及它们之间的任何身体系统的分子机制。这种化学武器不是为了严格控制这些系统，而是为了让它们陷入致命的混乱。但借助现代生物工程技术，适当剂量的正确分子可以用于做好事。
如今，研究人员投入整个职业生涯来从蜘蛛到吸血蝙蝠等有毒生物中提取有价值的药物。直到 1981 年，第一个这样的药物才上市，即作为卡托普利，一种用于治疗高血压的血管扩张剂。该药物来源于蝰蛇毒液中的一种肽，可导致血压骤降。它挽救了数百万人的生命，赚取了数十亿美元，并促使研究人员开始从毒液中寻找药物线索。锥形蜗牛恰好具有独特的效力。
“它们的刺痛相当于被眼镜蛇咬伤并摄入致命剂量的河豚毒素，”Olivera 说。这些海中生物的武器库中的部分会作用于神经，探测并干扰它们。一种典型的蜗牛毒液可能含有 200 种左右不同的肽，这些微小的蛋白质都在破坏作用中发挥作用。由于已知的 700 种锥形蜗牛物种的毒液在分子上几乎没有重叠，这些捕食者的医学潜力如此之大，以至于 Olivera 用天文学的语言来形容它。每一种有毒的蛋白质家族都会影响“一系列”生理目标，为治愈疾病提供了无数可能性。美国国立卫生研究院看到了这种潜力：自 20 世纪 90 年代以来，它已向 Olivera 的实验室提供了数百万美元以支持他的工作。2016 年，国防部又追加了 1000 万美元。
这是一个五月的早晨，大多数研究人员还没到，Olivera 的实验室很安静。“这真是一种神奇的蜗牛，”Olivera 说。他肩膀宽阔，面庞方正，留着胡子。在他图书馆里，他怀着如此深沉的爱意拿着一个贝壳，很容易想象出他儿时在大海边的情景。这就是地理锥形蜗牛，这个项目就是由它启动的。
20 世纪 60 年代，Olivera 在斯坦福大学的实验室里进行 DNA 合成博士后研究，那里“拥有所有设备”。当他回到菲律宾大学工作时，那里“根本没有任何设备”。因此，Olivera 利用他拥有的工具来研究他童年时最喜欢的生物是如何杀人的。在菲律宾，地理锥形蜗牛是一种交易品；所以他从当地供应商那里购买它们，并提取了它们的毒液。通过仔细的分子解析，他分离出了“比我们预期的多得多的有毒成分，”他说。然后，他临时搭建了一个实验来试图弄清楚每一种成分的作用。
首先，他从医学院的实验室借了一些老鼠。他把它们倒挂在网架上（老鼠可以在网架上停留超过 10 分钟）。然后，他将单个毒液成分的提取物注射到它们体内。“这是极其粗糙的科学，”他承认。但它也很巧妙。通过测量被注射的老鼠跌落的速度，他确定了两种导致瘫痪的成分。
但到了 20 世纪 70 年代，在独裁者 Ferdinand Marcos 的统治下，菲律宾变得动荡不安，Olivera 逃离，最终抵达盐湖城并进入犹他大学。在这里，1979 年，一名 19 岁的本科生问他：他发现的所有其他化合物有什么作用？据 Olivera 所知，它们什么作用也没有。这个学生说服 Olivera 允许他和几位其他本科生通过针头直接将这些肽注射到老鼠的中枢神经系统中。“每一次都引起了独特的行为：持续的头部摆动、原地转圈、24 小时的昏睡。”
“这意味着蜗牛已经发现了联合用药疗法，”Olivera 说。它们通过同时攻击多个系统来杀人，这与医生治疗艾滋病使用的策略相同。在最初的实验中，一位留着浓密卷发、名叫 J. Michael McIntosh 的 18 岁本科生，分离出了成为 Prialt 的肽。“它让老鼠颤抖，”McIntosh 说。如今他 57 岁，头发花白，剪得很短。那天早上他穿着套头衫和衬衫。
在他发现 Prialt প্রায় 40 年后，McIntosh 仍然与 Olivera 密切合作，但他们的角色已经发生了变化。他们现在都在大学里经营自己的实验室：Olivera 的团队剖析毒液以寻找生理活性分子，McIntosh 则领导着一个致力于开发非成瘾性止痛药的团队。这个项目与他息息相关。从犹他大学获得生物学学位后，他在加州学习医学，然后在科罗拉多完成了精神病学住院医师培训。如今，他是盐湖城退伍军人事务医院的一名执业精神科医生。
“我经常看患有创伤后应激障碍的客户。但也有相当一部分人说，如果他们没有慢性疼痛，根本不需要来看我，”他说。“他们从阿片类药物中获得的缓解是短暂的，而且副作用可能很严重。”McIntosh 加倍努力寻找更好的止痛药。他的突破发生在 2003 年，当时澳大利亚的一个竞争团队发现了一种能使大鼠疼痛麻木的肽，没有副作用，也不会上瘾——这是理想的止痛药。只是它对人类完全无效。好奇为何如此，McIntosh 开始寻找一种分子上的近亲，并在加勒比锥形蜗牛的毒液中找到了一种。他称之为 RgIA。弄清楚 RgIA 对人类无效的原因的第一步是了解它对啮齿动物的作用。
药物测试依赖于一个令人不安的事实：人类与这些有胡须的哺乳动物并没有太大区别。如果一种药物在啮齿动物身上有效，并且副作用可接受，美国食品药品监督管理局 (FDA) 就允许在人体上进行测试。但事情是这样的。大制药公司、FDA——没有人真正关心药物是如何起作用的，他们只需要知道它起作用并且是安全的。“以阿司匹林为例，”McIntosh 说。它被使用了许多年，才弄清楚其作用机制。这种“睁一只眼闭一只眼”的药物开发方法导致了处方阿片类药物危机。（吗啡能缓解疼痛，同时引起恶心、心率减慢和成瘾。）FDA 仍然不要求药物开发者了解药物的作用机制，但如今最谨慎的研究人员希望尽可能多地了解，并利用复杂的化学方法在将药物用于人类之前，确定药物在动物体内的确切作用机制。McIntosh 是在 Olivera 手下学习的。回答基本问题是他们研制出第一种药物的原因。他是一位谨慎的研究人员。
到 2006 年，McIntosh 已经确定了 RgIA 在大鼠身上靶向的确切受体。为了确定它为什么对人类无效，他的团队比较了大鼠受体 DNA 与人类受体 DNA。他们发现几乎完全匹配，只是有一个关键的氨基酸不同。这已经足够了。McIntosh 认为，这一发现是个好消息。“这意味着我们可以解决这个问题，”他说。
接下来发生的事情凸显了 Olivera 和他的同事们从当年老鼠实验时代取得了多大的进步。为了在人体中实现效力，McIntosh 的团队必须设计出一种全新的肽 RgIA 版本，使其能够完美地与人类和大鼠的疼痛受体结合。这项工作就像试图通过一次改变一个数字来猜测两个相互缠绕的密码锁的密码。过程是这样的。
在一个堆满烧杯的工作台上，一位科学家通过将 RNA 注射到青蛙卵中，创造了表面带有的人类或大鼠疼痛受体的细胞。他们会用合成的肽滴在细胞上，测量它们的电活动，看看蛋白质是否附着在受体上，然后咒骂，并从实验室另一端的科学家那里订购一种新的肽。在那里，使用一种看起来像洗衣机和 3D 打印机结合体的机器，科学家们会制造出 RgIA 的新版本。然后，青蛙卵团队会再次测试。然后重复。八年间，他们在这个科学的旋转木马上不停地打转，设计了超过 100 个版本的 RgIA。最后，正如他们在 2017 年《美国国家科学院院刊》上报道的那样，被电击的卵子显示该分子与人类和大鼠受体的细胞都发生了对接。没有香槟被开启，没有派对被举办。“现在，我们必须看看它在活的啮齿动物身上是否有效，”McIntosh 说。
“很抱歉这味道，”负责 McIntosh 动物实验的 Sean Christensen 说。他将拇指按在指纹识别器上，然后进入一个散发着浓重动物气味的房间。里面有一个架子，上面有大约 30 个笼子，里面挤满了蠕动的啮齿动物。他来这里是为了对这些动物造成（轻微的）痛苦，然后测量 RgIA 是否能减轻疼痛。他们通过注射一种已知会导致极度怕冷的化疗药物来做到这一点，以至于仅仅感到寒冷都会疼痛。然后他们施用 RgIA，并将测试对象放在一个每 10 秒钟温度降低 1 度的钢桌上。如果老鼠抬起爪子表示不适的速度变慢，这就证明它对疼痛的敏感度降低了。因此，止痛药是有效的。
“通常，当它们梳理毛发时，它们会舔后爪，”Christensen 说，他从笼子里舀起一只棕色的标本，把它放在桌子上。“当它们冷的时候，它们会像这样抬起两只爪子。”他举起一只手，让人联想到一只小猫在滴水。
在这里收集足够的数据来证明该肽在动物体内的有效性，在接下来的几年里，McIntosh 预计该药物将进入临床试验，可能与患有慢性疼痛的癌症患者一起。如果一切顺利，它可能在 2025 年上市，他希望这次是作为吗啡的主要替代品。Olivera 和 McIntosh 最有希望的发现，如 RgIA 和速效胰岛素，都来自于近几年。但仍有数十万种未被研究的分子成分，这为世界各地的研究人员提供了充足的工作。“每一种毒液成分都是操纵[神经]回路并帮助我们理解它们的潜在工具，”Olivera 说。
老鼠现在正在桌子上撒尿，Christensen 按下脚踏板开始给桌子降温。背景中，工业风扇嗡嗡作响，焦躁不安的啮齿动物在木屑床上沙沙作响。当桌子冷却了 15 度时，小小的病人抬起了前爪。Christensen 再次按下脚踏板。就是这样。这只动物几乎没有受到寒冷的影响。这比听起来要重要得多。
本文最初发表在《大众科学》2018 年冬季“危险”特刊上。
