在冷冻电子显微镜发明之前（这项发明为生物化学家雅克·杜博歇、约阿希姆·弗兰克和理查德·亨德森赢得了2017年诺贝尔化学奖），科学家在用电子显微镜观察细胞之前必须对其进行染色或固定。这个过程常常导致脆弱的生物结构散架，即使没有散架，电子显微镜的辐射或科学家将其置于其中的真空环境也常常将曾经的活体样本变成一堆烂泥。冷冻电子显微疗法允许科学家观察细胞，就如同它们处于天然的液体环境中一样——就像它们在我们体内一样。
美国化学学会主席艾莉森·坎贝尔说：“为了真正理解这些蛋白质如何工作和发挥功能，在液体环境中观察它们的状态至关重要。”
1975年，纽约州卫生部的约阿希姆·弗兰克提出了一种理论，可以将当时电子显微镜提供的有限信息组合成高分辨率的三维图像。他花了十多年时间为这个软件创建算法，使得冷冻电子显微镜成为可能。
随后，在1984年，由雅克·杜博歇领导的一个团队发表了一篇论文，使用电子显微镜对一种常引起普通感冒的病毒进行成像，该病毒保存在一层薄薄的水中，水被快速冷却，使其更像玻璃而非冰。“病毒颗粒看起来没有受到脱水、冷冻或吸附到支撑物上造成的损害，这些损害在制备传统电子显微镜的生物样本时经常会遇到，”该科学团队在论文中写道。“玻璃化样品的冷冻电子显微镜提供了高分辨率观察的可能性，与其他任何电子显微方法相比都具有优势。”1990年，理查德·亨德森发表了第一个细菌蛋白质的图像，其分辨率之高足以显示每个单独的原子。
自那时以来，科学家们已经使用冷冻电子显微镜观察了超过100种分子：引起辣椒灼烧口腔的蛋白质、寨卡病毒、与阿尔茨海默病相关的斑块以及引起抗生素耐药性的蛋白质等等。获得这些蛋白质更准确、更高分辨率的图像将有助于科学家开发新的药物和其他疗法来对抗它们引起的疾病。坎贝尔说：“我希望在我还在积极进行研究时就能拥有这个技术。它的潜力尚未完全实现。”
