DNA双螺旋结构的发现是一个科学胜利的圣歌——四位科学家携手解决科学界最大的谜团之一，催生了我们今天所知的现代遗传学领域。但几十年过去了，我们仍在不断认识到DNA比我们想象的更为复杂。
科学家们首次在人类细胞中发现了DNA的一种新形状。在一项周一发表于《自然·化学》的研究中，澳大利亚加文医学研究所临床基因组学中心的几位研究人员描述了他们在人类细胞中发现的一种四股打结状的DNA结构——称为i-motif。这颠覆了我们此前认为在活体人类中可能存在或不可能存在的许多观念，并引发了一系列关于这种结构可能的作用（如果它有的话）的问题。
我们已经知道DNA可以有其他形式，例如三螺旋或十字形。i-motif也并非人类细胞中发现的第一个四股结构；科学家们在2013年就发现了人类细胞中的G-四链体DNA。但这是i-motif首次在人类细胞中被发现。i-motif结构在大约二十年前首次被观察到，当时是在相当酸性的实验室条件下，大多数人认为i-motif可能永远不会在自然界中被发现。
“这引发了关于这种基序生物学意义的科学辩论，”加文研究所靶向治疗中心主任、新研究的合著者Daniel Christ表示。“我们提供了第一个直接证据，表明i-motif结构在生理条件下存在于细胞中。”
i-motif的工作原理如下：想象一下DNA双螺旋的一小部分，连接两条主要链的氢键断开，螺旋突然解开。如果其中一条链富含胞嘧啶（构成DNA的四种主要核酸之一），它会像系好的鞋带一样向外弯曲。氢键在环内形成，将这些胞嘧啶彼此结合（而不是像双螺旋中通常那样与鸟嘌呤结合）。
“它们基本上形成了一个支架，其中每个C-C键与其对应的C-C对成90度角，”亚利桑那大学医学化学家Laurence Hurley说，他也曾研究过i-motif。
为了确认i-motif在人类DNA中的存在并确定其位置，悉尼团队创造了一种特殊的抗体分子片段，能够与i-motif结构结合。然后，他们使用荧光技术在显微镜下突出显示抗体分子。这是化学和生物学中一种非常成熟的方法，应该能够消除人们对i-motif在自然界中出现的真实性的疑虑。
但i-motif有什么作用呢？有相当多的证据表明它在转录（细胞利用DNA作为指令制造不同蛋白质的过程）中起作用。悉尼团队研究了i-motif在细胞周期的所有阶段的存在情况，发现这些基序最常出现在DNA被积极转录时，而在DNA复制时消失。
他们还发现，这些基序经常出现在基因的启动子区域，这些区域不被读取和表达为蛋白质产物，而是可以开启或关闭其他基因的表达，并阻止或促进某些蛋白质的产生。“我们认为，i-motif在启动子区域的形成很可能是微调了相应基因的表达，”Christ说。
Hurley表示，有特定的蛋白质和机制可以解开DNA，形成i-motif折叠并在转录过程中稳定它们，然后在细胞分裂时解开这些打结的环并将它们重新折叠成双螺旋。而且，这可以在通常不需要的超酸性环境中完成。“这就是这些结构的威力所在，”他说。“它们具有高度动态性，你可以折叠和展开它们，以激活转录。”
“很明显，这些结构[i-motif]与基因表达有关，”Hurley说。“这篇论文提供了画龙点睛的作用。”
Hurley和其他人曾发现证据表明，i-motif与多种癌症相关基因有关，例如MYC（在80%以上的癌症中表达）、KRAS（控制细胞生长和增殖信号）和BCL-2（阻止癌症发生凋亡或程序性死亡）。Hurley本人最近创立了一家新公司Reglagene，该公司正试图利用这些i-motif作为新型癌症药物的潜在靶点，并在基因层面本身阻止肿瘤发生，而不是针对“不可靶向”的蛋白质靶点。
尽管新发现相当确凿地表明i-motif可以出现在活体人类细胞中，但肯特州立大学的生物化学家Hanbin Mao（未参与这项研究）指出，仍需要更有说服力的证据来证明i-motif是自然现象。悉尼的研究人员无法确定抗体是否结合了其他靶点，更重要的是，抗体结合DNA是否促进了i-motif本身的形成。Needless to say, there are years or even decades’ worth of follow-up research in store to learn more about what i-motifs are, how they work, why they exist, and how we might be able to harness their powers.
沃森、克里克、富兰克林和威尔金斯之后将近65年，DNA的奥秘仍在不断揭开。
