

我们很早就知道,一种特定基因的突变是导致肌萎缩侧索硬化症(ALS,又称Lou Gehrig氏病)最常见的遗传原因。但我们并不知道这种编码错误的DNA是如何转化为疾病的。
拥有这种突变的人有数百个RNA短序列——GGGGCC的额外拷贝。斯坦福大学遗传学家Aaron Gitler说,大多数人只有几份拷贝。他是今天在《Nature Neuroscience》上发表的一项新研究的作者之一。在普通人身上,这些序列不起任何作用,只是作为基因组的一部分存在,位于一个名为C9orf72的基因中。但在有数百个拷贝的人身上,这些序列会“活”过来,编码一种会在积累过程中损害神经元的蛋白质。尽管这种无限的垃圾RNA不包含通常能启动蛋白质形成的遗传密码片段,但它如何变得有害一直是个谜。但现在研究人员认为他们已经找到了其“绕过”机制。
来自C9orf72的失控有毒蛋白质依赖于一种名为“重复相关非AUG (RAN) 翻译”的过程,该过程仅在2011年被发现,它不知何故能在没有常规信号的情况下允许蛋白质的产生。Gitler及其同事试图找出可能使这种情况成为可能还有哪些其他基因。他们从酵母开始,因为酵母很容易进行遗传操作。他们发现,当他们降低名为RPS25的基因活性时,他们可以将酵母产生与ALS相关的蛋白质的量降低一半。
Gitler说,没有RPS25,酵母也能正常生长——它们仍然携带重复的GGGGCC拷贝。“但它们无法制造这些异常蛋白质,”他说。不知何故,RPS25有助于将异常但无害的代码串转化为晚期退行性疾病。
研究人员将同样的实验也应用于果蝇(另一种基因相对容易操作的生物),然后又应用于实验室培养的人类神经元。他们甚至在具有其他两种以蛋白质积累为特征的神经退行性疾病遗传特征的人类细胞中也发现了类似的效果。
Gitler说,这项发现“为我们了解这个过程如何运作提供了一个立足点”。但这仅仅是更大研究领域的开始。他将了解RPS25的功能比作拥有了一块拼图,但不知道它放在哪里。
了解RPS25基因是否对正常蛋白质产生是必需的,就相当于弄清楚那块拼图的位置。如果人们没有RPS25也能生存,我们或许就能将这些科学进展转化为ALS的临床疗法。下一步是测试小鼠是否需要RPS25来保持健康。
但Gitler警告说,就目前而言,他们所拥有的只是一项基础科学发现。“我们距离将其应用于人类还有几步路要走。”
更正:本文的早期版本曾错误地暗示RPS25是导致有毒蛋白质产生的突变基因。实际上,RPS25是一个基因,它似乎允许另一个突变——导致C9orf72基因的RNA链重复——编码有毒蛋白质。对此错误我们深表歉意。