卡丽莎·哈里森（Carissa Harrison）感到担忧。起初，她注意到她英国斗牛犬嘴边的毛发变成了不祥的灰色。然后，她注意到它早上开始起床的方式变得懒散。平时活泼的Mac，白天也变成了一个“沙发土豆”：它对玩耍的兴趣减弱，抬起身子时气喘吁吁。哈里森心爱的“肉丸”般的狗狗已经老了。她开始想，它还能活多久？
想到这里，在一个阳光明媚的早晨，哈里森发现自己坐在西雅图一家名为VCA Veterinary Specialty Center of Seattle（西雅图VCA兽医专科中心）的兽医急诊室和医院的候诊室里。房间的一边，一个穿着皱巴巴的黑色T恤、短裤和及膝袜的男人低声自言自语。另一边，一个穿着花衬衫的女人在一条奇瓦瓦犬与博美犬的混种犬耳边低语：“可怜的小宝贝。你需要去上厕所吗？” 但她旁边坐着的男人却很 cheerful。他给她看了一张手机照片，照片里是一只德国牧羊犬和一只松狮犬穿着狗狗尺寸的橄榄球衫，戴着小帽子。
“这是我的狗狗们穿着海鹰队装备的样子，”他说。
“哦天哪——这看起来像Mac的球衣！”哈里森说。“但是当我试图把任何东西戴到他头上时，他都会试图咬它。”
这个拿着手机的男人不仅仅是一位同道狗主人。他的名字叫马特·凯伯林（Matt Kaeberlein），他正致力于让动物——以及未来可能的人类——活得更长。作为华盛顿大学的一名生物学家，凯伯林启动了一项试验，测试一种他有理由相信可以极大地影响我们衰老方式的药物。
凯伯林启动了一项试验，测试一种他有理由相信可以极大地影响我们衰老方式的药物。
在急诊室后面的检查室里，Mac此刻正躺在一张金属桌上，一名兽医正在为它剃掉棕褐色、棕色的胸毛，为超声心动图做准备。一个健康的心脏健康证明将有助于Mac获得一种名为雷帕霉素（rapamycin）的药物研究资格，该药物已被证明可以延长小鼠的寿命。如果它对Mac和其他狗狗有效，全世界的宠物主人都会欣喜若狂。人类也将有理由期待更健康、更长寿的生活。
那天晚些时候，我在华盛顿大学那间狭窄的办公室里坐在凯伯林对面。他45岁，一副娃娃脸，足以成为他那种神奇药物的完美代言人。他身材精瘦，像个跑步健将，头发剪得很短，露出宽阔、没有皱纹的额头。他精力充沛，像个过度活跃的青少年，说话时身体前后摇晃，漫不经心地把一张纸扭来扭去。当我问他如何成为一名抗衰老研究员时，他纠正了我。“我不介意‘抗衰老’这个词，但该领域的很多人都很介意，”他说。“它带有‘江湖骗子’的意味。”
凯伯林坦承，这种怀疑是有原因的，因为历史上充斥着那些声称能够恢复青春的奇幻、夸大的说法——无论是兜售无用药水的街头骗子，还是电视上推销“神奇”面霜的营销人员。而且，他生命中的一半时间里，凯伯林和我们其他人一样，认为衰老是不可避免的。你变老，身体的各个部件逐渐磨损，直到它们不再工作，然后，嗯……就这样结束了。
“就像汽车抛锚一样，”他说。
直到凯伯林上研究生院时，他才重新考虑了这个假设。他在麻省理工学院（MIT）生物学专业完成了第一个学期，当时他在教室里听一位名叫伦纳德·瓜伦特（Leonard Guarente）的研究人员总结他的工作。
瓜伦特认为，通过研究原始生物的衰老，可以学到很多关于人类细胞衰老方式的知识。他甚至提出，也许可以“破解”这个系统并延缓这个过程。瓜伦特用单细胞酵母进行实验，这些酵母的突变与人类的沃纳综合征（Werner Syndrome）相似，这是一种极大地加速衰老的疾病。瓜伦特发现，随着细胞的老化，核糖体DNA（ribosomal DNA）的游离片段会作为正常细胞过程的副产品积累，就像工厂地板上的零碎刨花一样。（核糖体是制造我们所有蛋白质的细胞结构。）最终，这些细胞碎片会形成称为rDNA环（rDNA circles）的结构。当这些结构数量足够时，它们会导致细胞停止分裂并死亡。瓜伦特开始寻找产生这种垃圾的通路中的基因突变，希望能找到一种能够抵抗rDNA环从而减缓衰老的突变。
在此之前，凯伯林说：“我从未想过衰老和长寿是受基因控制的。那一刻，我意识到衰老并非只是‘发生’的事情。”
凯伯林还没有确定自己的研究重点，于是他开始探索如何在瓜伦特的实验室工作。凯伯林认为，衰老是最复杂的研究课题之一，因为它受到多种基因和环境因素的影响。瓜伦特的rDNA环只是衰老的一个原因。但肯定还有其他原因，他想去寻找它们。
2003年，当凯伯林来到华盛顿大学担任博士后研究员时，他进行了一次科学“钓鱼”探险。在贝克酵母（Baker’s yeast）的基因组中有超过4000个“非必需基因”——也就是说，可以删除而不会杀死生物体的基因——研究人员已经培育出了缺少其中每一个基因的菌株。凯伯林和他的同事布莱恩·肯尼迪（Brian Kennedy）决定，他们将逐一培养这些菌株，寻找能显著延长寿命的突变。当他们培养了560个不同的菌株后，他们发现了13个能使寿命延长30%的突变。
当凯伯林和肯尼迪在参考数据库中查找这13个缺失的基因时，有7个指向了同一个信号通路，称为TOR通路。关于TOR通路与其他疾病（包括癌症）的关系，已经有很多文献记载。“我们不确定这意味着什么，因为酵母是单细胞生物——它们不会得癌症，”凯伯林说。
经过进一步研究，情况开始变得明朗。凯伯林了解到，TOR通路是以促使其发现的化合物命名的：TOR代表“雷帕霉素靶点”（target of rapamycin）。20世纪70年代，生物学家在复活节岛采集的土壤样本中发现了雷帕霉素，以此来寻找天然药物。药理学家随后证明，这种由细菌产生的化合物，似乎能显著减缓某些与其在培养皿中相邻的细胞的生长。它是通过充当TOR通路的音量开关，将其调低来实现的。事实上，雷帕霉素非常有效，以至于医生现在将其用作器官移植患者的免疫抑制剂，并用于治疗某些形式的癌症。
20世纪70年代，生物学家在复活节岛采集的土壤样本中发现了雷帕霉素，以此来寻找天然药物。
研究表明，TOR通路的一个作用是控制细胞分裂的速度，并且它对细胞周围的营养水平高度敏感。当食物充足时，细胞信号分子会结合起来开启TOR通路——增加细胞分裂的速度。在食物匮乏时，信号分子会关闭通路，因为这种环境不利于同时维持大量细胞。
凯伯林意识到，这一发现可以解释另一个长寿研究领域。至少自20世纪30年代以来，科学家们就已得知，一些生物在食物供应减少时会活得更长。卡路里限制似乎能诱导一种旨在帮助生物度过饥荒时期的状态，通过减缓繁殖，并将更多能量投入到回收细胞垃圾和保护现有细胞健康的系统中。他想，也许卡路里限制也能调低TOR通路？
凯伯林和他的同事们继续研究基因以及卡路里限制等干预措施在衰老中所起的作用。他还开始研究酵母对雷帕霉素的反应，发现他使用的剂量越大，生物体的寿命就越长。与此同时，包括美国国家衰老研究所（National Institute on Aging）资助的一个联盟在内的其他研究人员也开始研究这种化合物。2009年，德克萨斯大学的研究表明，雷帕霉素可以将相当于人类60岁的小鼠的寿命延长9%至14%。进一步的研究发现，雷帕霉素对中年小鼠也有同样的效果，且剂量越高益处越大。雷帕霉素似乎还对小鼠的癌症和阿尔茨海默病等与衰老相关的疾病有积极影响。
2014年，诺华公司（Novartis）宣布，他们对老年人使用了一种雷帕霉素衍生的化合物进行了一项研究。由于人类与衰老相关的疾病进展速度比小鼠慢得多，这家制药公司关注的是随年龄增长而减弱的免疫反应。经过一个疗程的治疗后，受试者对流感疫苗的免疫反应增强了20%。这是第一个证据表明像雷帕霉素这样的化合物也可能延缓人类衰老。
“狗年”的概念让卡丽莎·哈里森夜不能寐，但这也是Mac成为凯伯林理想试验对象的关键。在短短三年内，Mac的年龄相当于人类从大约49岁增长到70岁。这比等待21年来看雷帕霉素如何影响人类要快得多。
凯伯林还怀疑他的宠物主人同伴会乐于接受这个机会。事实上，他几乎没有做过推广，只是随口告诉了一位记者，那位记者写了一篇病毒式传播的文章。很快，他接到了来自1500多名狗主人的电话和电子邮件，其中一些人来自英国和日本。一位住在中西部的男人告诉凯伯林，如果能让他参加试验，他准备卖掉房子搬到西雅图。（凯伯林建议他等到全国性研究来到他身边。）哈里森一天早晨看当地新闻时听到了这个消息。她当即决定尝试让Mac参加试验。“每个狗主人都梦想有机会让他们的挚友活得更长，”她说。
很快，他接到了来自1500多名狗主人的电话和电子邮件，其中一些人来自英国和日本。
在这项试验中，凯伯林需要大约30只年龄在6岁以上、体重在40磅以上、没有重大既往健康问题的狗狗。它们必须通过体检、常规血液检查，并表现出正常的心脏功能才能入选。大约一半的狗狗将在10周内服用雷帕霉素，另一半则服用安慰剂。为了评估药物治疗的积极影响，凯伯林正在考察一些指标，包括心脏功能。随着狗狗（和人类）年龄的增长，心脏泵血的效率会下降。小鼠研究发现，心脏功能改善是雷帕霉素开始起作用的早期迹象之一。
他还关注副作用。在人类中，雷帕霉素已知会引起口腔溃疡、甘油三酯升高和伤口愈合缓慢；在小鼠中，一些证据表明它会增加白内障的风险。到目前为止，已入选的25只狗狗中，凯伯林尚未发现任何明显的副作用；与此同时，他说，关于心脏功能的数据令人鼓舞。接下来，凯伯林希望获得一项更大规模、为期三到五年的试验的批准，该试验将涉及数百只狗狗。这项试验将具有统计学意义，并考察更多指标，如癌症发生率、认知功能、免疫功能、肾脏功能和活动能力。
回到诊所的候诊室，一位穿着白大褂的护士带着Mac走出来。它正大口喘气，流着口水。
“嘿，宝贝！”哈里森站起来说。“看看你！”
“一切都很顺利，”护士说。“心脏方面，一切看起来都很好。”
Mac离入选试验又近了一步，哈里森欣喜若狂。凯伯林只是默默地微笑。每一个新增的受试者也让他离驱散江湖骗子长久的阴影又近了一步，并证明衰老确实是可以被我们控制的。
“我的希望是，一旦我们有确凿的证据表明雷帕霉素能延缓狗狗的衰老，它就会成为任何想要它的宠物主人都可以获得的药物，”凯伯林说。“我当然希望这也能应用于人类。”
但他认为，雷帕霉素仅仅是一个开始——凯伯林确信还有其他能够延长寿命的化合物有待发现，而且它们可能更强大。“我相信我们可以减缓衰老，并对狗狗和人类的健康和寿命产生重大影响——我说的‘重大影响’，可能是寿命延长50%，”他说。“我们何时能实现这一目标，取决于研究资金的去向。但我确信，从生物学上讲，这是可能的。”
这篇文章是我们“如何活到永远”专题的一部分。
@Popsci 的读者们给我们发来了他们狗狗庆祝生日的照片——我们祝愿它们有更多快乐的“狗年”！
