发誓不留下任何突变的独立科学家

哈佛大学培养的分子生物学家伊桑·珀尔斯坦与任何学校、公司或机构都没有隶属关系。他的研究重点不限于一种疾病，也不侧重于任何特定的基因突变。相反，他的目标是为成千上万的孤儿病——那些罕见到大多数制药和生物技术公司甚至没有将其列入考虑范围的疾病——发现新药。但这并不是他特立独行唯一的方式。

他使用简单的生物，如酵母和斑马鱼，作为他的研究工具，将每一种生物与大量的潜在药物先导物进行筛选。但是，他声称更快、更便宜、更好的方法，真的能够识别出可以优化和精炼成治疗方法的化合物吗？他已经有了第一个突破。

珀尔斯坦接受了《大众科学》杂志的采访，谈论了他为何选择独立研究、罕见病的未满足需求，以及我们可以从我们遥远的动物近亲身上学到关于人类疾病的哪些知识。

《大众科学》：是什么促使您走上独立研究的道路？

伊桑·珀尔斯坦：生物医学研究联邦资助的减少意味着越来越多的博士毕业生在大学里找不到工作。我称这种现象为“博士后末日”。在两次失败的学术工作搜索循环之后，我决定成为我称之为“独立科学家”的人，这受到了独立摇滚音乐界的启发，在那里，人们绕过了音乐唱片公司等行业传统的把关人。我在2012年底离开了学术界，在种子轮融资中筹集了250万美元，然后于2014年2月推出了Perlstein Lab PBC（又名PLab）。

PLab 的重点是什么？

我们的重点是寻找孤儿病的药物。在美国，这包括任何影响人数少于20万人的疾病，但孤儿病在全球范围内通常影响人数从几十人到几千人不等。对于95%的孤儿病患者来说，没有治疗方法，其中许多疾病是致命的。在我们已知的7000种孤儿病中，约有一半影响儿童，不幸的是，许多患病儿童活不到成年。这就是为什么我们目前的研发管线始于罕见的、遗传性的儿童疾病。

您是如何对罕见病产生兴趣的？

在学术界，有很大的压力要求将你的研究应用于更常见的疾病，如癌症、阿尔茨海默病或心脏病；研究经费都集中在那里。直到我离开学术界，我才意识到存在着一个被忽视和研究不足的疾病世界。我将功劳归于 Twitter，它让我看到了孤儿病的世界。通过社交媒体，我遇到了患者倡导组织，他们正在组织、筹集资金并提高人们对这些各种疾病的认识。

大多数实验室都有自己的特定疾病研究方向，但您想研究所有这些疾病。为什么？

每一种疾病都是其自身独特的难题，但我相信有办法使研究过程更加系统化，以便我们能够一次又一次地使用一个通用的平台，来研究一种又一种罕见病。在很多方面，我们别无选择：目前每年只有10到20种新的孤儿药获批，还需要450年才能为所有孤儿病批准药物。这是不可接受的。

“目前每年只有10到20种新的孤儿药获批，还需要450年才能为所有孤儿病批准药物。”

这就引出了下一个问题：如何做到？

大多数罕见病是由单个基因 DNA 序列突变引起的，导致多个组织出现细胞缺陷。利用基因编辑技术，或 CRISPR，可以从患者身上提取基因突变，并将其工程化到简单的生物体中——酵母、蠕虫、果蝇和斑马鱼。如果我们能够证实人类突变在这些简单的生物体中引起相同的细胞缺陷，那么我们就知道我们有了一个不错的疾病模型。

我们可以利用这些模型筛选潜在药物库，看看是否有任何药物能减缓、停止或逆转这些缺陷。任何有突破的，我们都会在小鼠模型或人类细胞系中进行研究。

您刚才说酵母、蠕虫、果蝇和鱼？

是的。大多数引起罕见病的基因都很古老，这意味着在数十亿年的进化过程中，它们的 DNA 水平基本没有改变。我们可以利用简单的生物来研究这些疾病，并对它们进行新药测试，因为我们之间存在关联——我们共享数千个基因。这比涉及人类细胞系的研究更便宜、指数级地更快，而且在许多方面甚至更准确。这使得整个研究过程更加高效。

我们可以从如此简单的模型中学到什么？

很多。事实上，尽管目前大多数临床前研究使用实验室啮齿动物，但基础研究人员几十年来一直使用简单的生物来阐明人类生物学的基本方面。最近，利用基因个性化果蝇进行药物筛选，是开发 FDA 批准的甲状腺癌药物 Caprelsa 的关键。

您反对使用小鼠吗？

我们并非反对使用小鼠。我们只是认为，在药物发现的道路上，小鼠是诺亚方舟模型中的一种动物。我们知道，对于投资者和潜在的临床合作伙伴来说，拥有小鼠数据极其重要。我们也认为这在科学上很重要。我们希望能够表明，我们可以从蠕虫跳到果蝇，再跳到鱼，最后跳到小鼠，并表明我们有候选药物的一致活性。

您现在在做什么？

目前我们专注于溶酶体贮积症，其特征是体内细胞中各种脂质的积累。其中，我们从尼曼-匹克病 C 型（NPC）开始，这是一种罕见的遗传性疾病，在美国约有15万人中就有1人患病。

患有 NPC 的儿童出生时看似健康，但随后会出现认知能力下降，并在十几岁时死亡，因为胆固醇和其他脂肪物质在他们的大脑和其他主要器官中积聚。有些人将 NPC 称为儿童阿尔茨海默病。与该疾病相关的突变约有200种；我们模拟了一种导致我们所有生物体功能完全丧失的突变，然后利用这些生物体进行候选药物筛选。

有突破吗？

是的。我们开始在 NPC 的蠕虫和果蝇模型中筛选了50,000种市售化合物库。我们识别出了大约100个可重复的突破。然后，我们在 NPC 患者细胞系中验证了这些突破，并最终确定了一种我们称之为 PERL101 的化合物，该化合物对细胞中的胆固醇平衡具有新颖且出人意料的作用机制。我们现在正在小鼠中对 PERL101 进行耐受性和疗效研究。

最值得称道的是，我们从初步筛选的突破到小鼠验证仅用了8个月，而且没有进行任何化学优化，这个过程通常需要长达两年，并花费数百万美元使用更传统的基于细胞或体外的方法。