iChip：抗菌素发现的未来

两周前，由东北大学科学家领导的一个团队发表了一项研究，描述了一类名为Teixobactin的新型抗生素，他们在缅因州的一块田地的土壤中发现了这种抗生素。随后，互联网上充斥着兴奋和批评（尽管主要是兴奋）。这是很长一段时间以来发现的第一个新型抗生素，尽管具体是多久取决于你如何定义不同的抗生素类别。暂且不论抗生素发现滞后的具体时间问题，这种滞后是真实存在的，并且绝对是一个问题。这项新发现是一个极好的消息，特别是当我们面临着可能到2050年每年杀死1000万人的全球抗生素耐药性危机时。当然，Teixobactin还需要经过多年的测试才能被证明安全有效，但它仍然是一个好的开端。

大多数媒体对新研究的报道集中在Teixobactin的独特特性上使其成为一个特别引人注目的候选药物，包括它可能异常擅长阻碍细菌耐药性的说法（这也是一些批评意见的来源，因为细菌最终总会找到办法）。

但我觉得比Teixobactin的发现更有趣的——其他作家也指出过——是如何找到它的。他们开发了一种名为iChip的设备，该设备允许科学家探索细菌中几乎未被开发的领域，以寻找潜在的抗生素和其他有趣的未知化学物质。iChip不仅可能为抗生素的发现带来福音，也可能为寻找其他类型的药物以及潜在的能源来源带来福音。实际上，任何以微生物为基础寻找新型化学物质和灵感的行业都可以从这项技术中受益。

规避“ the Great Plate Count Anomaly”

让我们稍微回顾一下。在过去的一个世纪左右，在实验室培养细菌的技术基本上没有改变：从土壤、沼泽水或其他潜在来源中取样；与水混合；可能通过离心机将其分离；然后将分离出的细菌涂抹在含有营养的琼脂平板上，通常放在培养皿中。然后让细菌繁殖。

问题在于，估计有99%的细菌种类在这些条件下拒绝生长。这被称为“the Great Plate Count Anomaly”，它指的是环境样本中的细菌菌落数量与在琼脂平板上存活的数量之间的比较。无法在实验室培养大多数微生物意味着研究人员无法研究它们，而这意味着我们错过了这些微小生物用来导航环境的所有化学物质。其中一些化学物质具有抗菌特性，细菌可能用它们来杀死竞争对手或其他有害微生物，并且它们可以被合成，用于制造人类和动物的抗生素。

大多数解决生长问题的尝试都集中在调整琼脂平板的条件上，从改变营养物质到灭菌方式。但效果不大，东北大学微生物学家、iChip的发明者、新论文的作者之一Slava Epstein说：“如果如此多的物种尽管付出了100或150年的努力，却完全不想在实验室生长，那一定有什么严重的问题。这是任何实验室都完全忽略的问题，而且可能不是一个问题，而是许多许多问题。仅仅不断调整培养基当然可能会成功，但只会是渐进式的。”

大约15年前，Epstein和他在东北大学的同事、微生物学家Kim Lewis开始尝试一种新的方法来解决这个问题。自然环境充满了细菌，这让研究人员认为，这些环境中蕴含着尚未被发现，更不用说在实验室复制的关键成分。也许这些分子是营养物质或生长因子，或者它们提供了触发细菌在恰当时候生长的信号。也许它们是完全不同的东西。但研究人员不需要确切知道这些成分是什么，就能利用它们。与其将细菌从自然环境中移走，让它们在粗糙近似的实验室条件下生长，为什么不直接将整个环境带到实验室，包括那些神秘的分子呢？

接下来，该团队与一名研究生Tammi Kaeberlein一起开发了一种扩散室，该扩散室将细菌样本夹在透气材料之间，该材料具有足够大的孔隙，可以让营养物质进入和废物排出，但又足够小，可以容纳细菌。科学家收集了一些细菌的自然环境——在这种情况下是海洋沉积物——并将扩散室放置在该环境的实验室里。

结果奏效了。该设备使他们能够培养出比琼脂平板多30,000%的细菌菌落，并且该团队于2002年发表了研究结果。唯一的问题是，扩散室没有分离出特定的细菌菌株，而是同时包含了许多物种（值得注意的是，其他科学家也提出了类似的方法）。

iChip device that helps find and cultivate antibiotics from nature — Stacie Leigh Bumgarner 在 Artist – Designer – Maker

下一步是构建一个能够分离单个细菌细胞并使其生长的设备。在Epstein实验室的博士生和博士后Dominica Nichols、Argonne国家实验室的工程师Emil Trakhtenberg以及一群技术人员的帮助下，Epstein最终找到了一种同时培养数十个样本的方法——一种用于识别和培养新科学微生物物种的高通量方法。这最终成为了iChip，一块由192个微小孔组成的硬塑料。研究人员只需将芯片浸入含有琼脂的细菌样本中，将细胞困在每个孔中，然后用扩散膜固定样品，然后将其放入更大的自然环境样本中。每个细胞都变成了一个微型的扩散室。

据Nichols介绍，该团队成功地从多种来源培养了微生物，包括唾液、盐沼、废水生物反应器以及从加州温带雨林收集的泥土。该团队于2010年发表了iChip的概念验证。

不仅仅是抗生素

现在，iChip的各种版本已经培养出数千种新细菌，包括产生Teixobactin的物种。这有望只是一个开始。如果我们到目前为止发现和开发的大部分抗生素都来自自然界存在的细菌中的1%，想象一下我们能在剩下的99%中发现什么。（即使该设备最终只能培养某些细菌，它仍然比我们目前拥有的范围大得多。）

这不仅意味着潜在的新抗生素，也意味着广泛的其他有用化学物质。“我认为特别令人兴奋的是能够接触到次级代谢产物的宇宙，它们不仅是抗生素，还是抗癌剂、抗炎剂、免疫抑制剂——这些都是从之前的抗生素筛选中得出的，”Lewis说。“所以这是一个机会。通过打开巨大的培养细菌宇宙，我们可以更专门地针对任何治疗类别的化合物，确实如此。”

随着技术的进步，可能有机会远程收集微生物——甚至可能来自其他星球或深海海沟，Epstein说。他的实验室正在开发一种新的芯片，可以省去分离细菌的中间步骤，并提取允许不可培养物种繁荣发展的环境神秘分子。

这一切都令人兴奋，但这可能并不意味着抗生素危机的结束。任何新的抗生素都需要经过严格的测试。有些将被证明对人类有毒，而另一些则对我们最严重的感染无效。即使是最好的候选药物也需要很长时间才能通过临床试验，这对于目前患有无法治愈的感染的人来说没有帮助。而且，通过测试的化合物仍然需要谨慎使用，以免我们像对待现有抗生素储备一样浪费它们（尽管Lewis认为Teixobactin对耐药性免疫，但这仍然是一种可能性）。

尽管如此，看看科学界和工业界将如何利用这一新资源将会很有趣。“我们希望新的生产线能产生更多的抗生素，而不仅仅是Teixobactin，”Epstein说。“这就是为什么我认为这是故事中更有趣的部分，至少从长远来看。”