七十多年来一直保护我们免受致命细菌侵害的药物正逐渐失去效力，我们需要新的武器。致病细菌正变得对曾经能将其消灭的抗生素免疫，其中包括一些曾被认为是最后的手段的药物。
在美国，每年至少有 200 万人感染抗生素耐药性细菌，导致 23,000 人死亡。一些研究人员估计，如果不加以控制，到 2050 年，超级细菌每年将导致 1000 万人死亡，并使全球经济损失 100 万亿美元。
美国国家过敏症和传染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases）细菌学和真菌学处（Bacteriology and Mycology Branch）的治疗发展项目官员 François Franceschi 表示：“许多我们现在认为理所当然的事情，比如剖腹产、髋关节置换或器官移植……如果没有抗生素，这些事情将变得非常困难。”
免疫系统较弱的人会特别脆弱，但在后抗生素时代，任何人都有可能面临风险。麻省理工学院（MIT）的生物工程师 César de la Fuente 说：“人们正在谈论潜在的后抗生素时代，届时我们现在拥有的抗生素将对简单的感染，如小伤口或割伤，不再有效。”
为了对抗耐药性细菌，我们正在寻求新的盟友，例如只攻击细菌的病毒、纳米颗粒以及基于不同生物免疫系统产生的物质的微小蛋白质。每种工具都有其优点和缺点，因此研究人员正在探索多种方法。
麻省理工学院的 Timothy Lu 表示：“该领域许多人现在一直在寻找可以添加到我们武器库中的替代策略。并非其中任何一种单独就能成为治愈细菌的‘银弹’，而是能够从多种不同角度来解决这个问题。”
以下是我们将在与超级细菌的战争中派出新盟友的一些方式。
解除入侵者的武装
细菌不必被杀死才能被中和。一些治疗方法通过靶向使细菌具有毒性的武器来间接攻击病原体。Franceschi 说：“细菌仍然存在，但感染的后果不会那么严重，这样免疫系统就有机会来对抗这种感染。”
如果你的药物实际上不杀死细菌，它们就没有多少动力去进化出抗药性。Francsechi 说：“耐药性的发展将需要更长的时间，因为细菌没有主动与之对抗。”
许多细菌会分泌有毒物质，损害宿主细胞。一种常见的类型称为穿孔素，它们会在细胞上打洞。它们由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、大肠杆菌（Escherichia coli）、李斯特菌（Listeria）、炭疽病细菌以及蛇、蝎子和海葵的毒液产生。
加州大学圣迭戈分校（University of California, San Diego）的纳米工程师 Liangfang Zhang 提出了一种使这些毒素失效的方法。张说：“你移除了武器，它们就会变得弱得多。”他用从红细胞上剥离的细胞膜包裹纳米颗粒，使其成为一种无法抗拒的靶标。红细胞外壳充当诱饵，吸引那些原本会攻击健康细胞的毒素。“它们充当海绵，吸收所有这些毒素。”
在他们第一次的探索中，这些纳米海绵在不伤害小鼠的情况下吸收了毒素。今年，张的关于纳米颗粒作为诱饵的研究是美国国立卫生研究院（NIH）资助的 24 个项目之一。他希望在未来一到两年内开始人体临床试验。
纳米颗粒，通常由塑料或金属（如银）制成，也可以通过破坏细菌的保护性细胞膜或引起 DNA 损伤来损害细菌。纳米颗粒易于操作，因为它们基本上是自组装的。张说：“你控制温度、控制溶剂等，这些分子就会自动组装成纳米颗粒。”
纳米颗粒可能比传统抗生素更昂贵。而且将它们引导到身体的正确位置也是一个挑战。另一个担忧是确保纳米颗粒由不会引发即时免疫反应的材料制成，并且会随着时间分解，以免在体内积聚。
Lu 说：“关于其中一些东西的长期安全性，仍然存在疑问。话虽如此，我认为使用纳米颗粒确实可以产生非常有效的抗菌作用。”
特殊递送
替代疗法也可以用来提高现有抗生素的有效性。科学家们正在研究如何利用纳米颗粒来递送癌症药物和抗生素。
抗生素会散布全身，高剂量时有毒。有了纳米颗粒，你可以进行集中的药物攻击。数千个药物分子可以被塞进一个纳米颗粒中。
张说：“它们可以很容易地附着在膜上，并持续将药物释放到细菌上。”这意味着可以使用更大、更有效的载荷，而无需提高总药物剂量。
张说：“这可以压倒细菌的耐药机制，因为它们还没有针对这种药物风暴产生耐药机制。”
纳米颗粒和许多其他工具的一个问题是，免疫系统将它们视为威胁。张说：“它们的大小非常像病毒。我们的身体实际上已经被训练成清除这些纳米颗粒或病毒，如果你不保护它们的话。”
张和他的同事们用血小板（一种帮助血液凝固的细胞碎片）的细胞膜制成的外套来伪装纳米颗粒。张说：“从外面看，它就像一个微型细胞。”
某些细菌会吸引血小板，并利用血小板来掩盖自身免受免疫系统的攻击。血小板包覆的纳米颗粒则转而对付这些细菌，引诱入侵者进来，然后用药物攻击它们。
张说：“所有纳米颗粒都会特异性地去到细菌那里并释放药物。”他已经使用血小板包覆的颗粒来治疗感染了对许多抗生素耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）菌株的小鼠。
直接攻击
然而，有时不需要任何诡计。许多替代传统抗生素的方法可以直接杀死细菌。一种策略是设计抗菌肽（AMPs）的人造版本，它们是微生物、植物和动物（例如塔斯马尼亚恶魔）的先天免疫反应的一部分。这些化合物会攻击病原体的细胞膜，也可能对细胞内部造成破坏。
在最近的一项项目中，de la Fuente 与 Lu 等人合作，选择了一种在称为海鞘的简单海洋动物中发现的无毒 AMP。该团队在该模板上添加了几个氨基酸，提高了其治疗感染了耐抗生素的大肠杆菌和 MRSA 的小鼠的能力。这种升级的 AMP 还通过镇静炎症和募集白细胞来增强宿主动物的免疫系统。
de la Fuente 说：“与常规抗生素相比，这些肽在许多情况下更有效。”
AMPs 由相对较短的氨基酸链组成，氨基酸是蛋白质的构建块。这使得它们相对容易（尽管耗时且昂贵）构建。de la Fuente 说：“我们还没有降低成本。”研究人员正在探索通过对微生物进行编程来生产 AMPs，而不是依赖机器，从而更经济地制造它们。
然而，人们担心 AMPs 可能会攻击宿主细胞。并且与许多抗生素的替代品一样，将它们输送到正确的位置并达到足够的浓度以使其有效也是一个挑战。de la Fuente 说：“短期内更可行的方法可能是局部应用。我们可以将这些肽制成乳膏，如果你有皮肤感染或开放性伤口，就可以涂抹。”它们还可以用于涂覆桌面、电脑、手术器械或导管，以防止它们被细菌定植。
重新致敏
削弱细菌的另一种方法是消除它们已产生的对某些抗生素的耐药性。一种专门捕食细菌的病毒，称为噬菌体，可用于这些任务。
噬菌体是极其有效的细菌杀手，但研究人员可以通过基因工程赋予它们新的战斗技能，并恢复细菌对传统药物的敏感性。
重编程的噬菌体可能会附着在携带赋予抗生素耐药性的基因的细菌上，清除这种能力或杀死细菌。随着耐药性细菌被清除或解除武装，剩余的种群对已有的抗生素将变得敏感。
细菌抵抗抗生素的另一种方式是通过分泌化合物形成一种称为生物膜的屏障，药物无法穿透。噬菌体可以通过工程改造来破坏生物膜（Lu 和 de la Fuente 设计的抗菌肽在破坏生物膜方面也显示出希望）。
在自然界中，噬菌体可以直接杀死细菌。Lu 说：“一些噬菌体将它们的 DNA 注入细菌，为了释放自己……例如，它们会分解细胞壁，然后细胞会爆炸。”另一些则作为寄生虫搭便车。
经过改造的噬菌体也可以消灭细菌。Lu 说：“我们一直在尝试改造噬菌体，使其能够进入细菌并以非常靶向的方式杀死它们。你可以引入新的功能到噬菌体中，使其成为更强大的抗菌剂。”
噬菌体实际上是在大约 100 年前被发现的。它们在美国被抗生素所掩盖，尽管东欧的一些地区一直在使用它们。目前，没有获得 FDA 批准的噬菌体，尽管临床试验正在进行中。噬菌体在治疗人类方面似乎与抗生素一样有效，尽管目前还没有临床数据来证实这一点。
这些病毒的一个优点是它们可以自我复制（就像病毒进入宿主后倾向于做的那样）。Lu 说：“你可以注入少量，然后杀死大量细菌。”而且由于它们需要活细菌细胞才能繁殖，一旦宿主被消灭，它们就不太可能继续存在。
然而，与其他替代品一样，噬菌体可能会引发免疫系统。Lu 说：“如果你将任何病毒或任何外源性肽注入人体，总有可能发生反应。”另一个担忧是，一些噬菌体可能会获取与抗生素耐药性相关的基因，并将其转移给其他细菌。
但它们不太可能损害人体组织。Lu 说：“噬菌体不在人体细胞中复制，我还没有看到任何报告表明它们有任何负面影响。我们体内已经有大量的噬菌体，这些东西对我们来说并非完全外来。”
个性化处理
一些替代疗法可以定制用于对抗特定的病原体。在这方面，噬菌体再次成为理想的选择。Lu 说：“它们基本上是细菌的天敌。”通常，“如果你找到一种细菌，你就能找到针对它的噬菌体。”
传统抗生素通常会不加区分地杀死细菌，包括我们体内对健康起关键作用的微生物群中的细菌。这可能为艰难梭菌（Clostridium difficile）等机会致病菌的定植打开门户。Franceschi 说：“你不想‘地毯式轰炸’肠道并杀死所有细菌。”
病毒提供了一种更个性化的方法。Lu 说：“你可以尝试保留有益的细菌……同时仍然能够杀死有害的细菌。”
但这种特异性是一把双刃剑。为了覆盖可能感染患者的足够多种不同的细菌，需要将多种病毒混合成鸡尾酒。而且，虽然噬菌体的生长成本不高，但含有多种病毒的鸡尾酒会使制造过程变得复杂。Lu 说：“传统的做法是进入大自然，找出所有不同的噬菌体并将它们混合在一起。这在实际开发方面带来了很多挑战。”
Lu 正在参与一个由 NIH 资助的项目，该项目旨在制造包含由安全骨架构建的噬菌体的鸡尾酒。通过调整决定噬菌体感染什么的区域，可以在不修改病毒其他部分的情况下靶向不同的细菌。Lu 说：“这使得你可以利用噬菌体，并将其指向不同的方向。这是噬菌体疗法普及的最后几个障碍之一，即能够制造出明确定义的鸡尾酒并对其进行调整，使其能够针对你关心的细菌。”
即便如此，在不知道是什么引起感染的情况下，也很难研制出定制的药物。Lu 说：“如果你去看医生，如果他们不知道细菌是什么，他们就不会有信心给你开具狭谱治疗。”
医生需要更快的诊断方法，以便他们能够确定他们正在针对哪种细菌，以及它是否对抗生素耐药。Lu 和他的同事们已经设计了用于快速、廉价诊断的噬菌体。当它们感染目标细菌时，它们会发光，产生萤火虫使用的相同蛋白质。Lu 说：“将噬菌体暴露于你病人的样本，你就可以读出样本是否发光，然后你就知道该细菌是否存在于该样本中。”
医生随后就可以使用定制的疗法，无论是噬菌体还是其他工具。Lu 说：“你真的需要这种诊断选项，否则拥有狭谱抗菌剂的愿景将无法实现。”
多样化的武器库
这些并不是我们正在添加到武器库中的唯一武器。研究人员还在探索其他选择，例如派遣其他细菌来对抗病原体，继续寻找新的抗生素（通常受到细菌在自然界中用于互相杀灭的化合物的启发），以及使用抗体等。
张说：“你可能无法仅依靠一种技术或一种事物来根除整个问题。从多个角度解决超级细菌的问题，有时甚至将新策略与传统疗法相结合，将为医生提供多种选择。”
在这些新工具被广泛采用之前还需要几年时间。而且在一段时间内，这些替代性抗菌剂将主要用于抗生素不再起作用的病例。Lu 说：“当抗生素起作用时，它们非常便宜而且非常有效，我认为让临床医生彻底放弃它们会非常困难。从长远来看，我的希望……是它们能够取代许多广谱抗菌剂，因为破坏我们的微生物群对我们有很多不利之处，我认为唯一的解决方案就是实现靶向治疗。”
派遣各种武器对抗细菌将减缓耐药性的发展——单独使用一种抗生素的广泛使用已经使得它们的目标细菌相对容易地进化出防御机制——但这并不能解决问题。
Franceschi 说：“细菌本质上非常具有可塑性，并且非常善于快速进化。细菌将不断进化，而你将始终需要新的东西。”
