当泌尿外科肿瘤学家Dan Theodorescu回想他25年来对膀胱癌的研究时，他记得自己曾有过一段“心流”般的状态。“当你取得突破时，你会凭直觉知道这真的很重要，一切都会顺利进行，因为你已经找到了方向。”他最新的研究成果于6月21日发表在《自然》杂志上，该研究为男性患膀胱癌风险更高的原因提供了更清晰的解释。
这些开创性的发现清晰地揭示了膀胱癌与Y染色体损伤之间的联系——Y染色体是哺乳动物在出生时区分男性和女性的主要遗传结构。膀胱癌是一种有性别差异的疾病，男性占病例的比例不成比例。事实上，男性患膀胱癌的几率为1/28，而女性为1/91。Theodorescu现任Cedars-Sinai癌症中心主任，他致力于了解男性为何更容易患上这种癌症。除了吸烟等风险因素外，他将数十年的研究聚焦于激素和染色体的变化。该领域的先前研究发现，由睾丸和卵巢产生的雄激素增加会干扰身体抵抗癌性肿瘤的能力。然而，直到这项最新研究，很少有研究人员关注染色体在膀胱癌中的作用。
随着男性年龄的增长，他们体内的某些细胞自然会失去Y染色体。这是一种普遍现象——至少有40%的男性到70岁时会部分失去Y染色体。之前的研究已将Y染色体丢失与多种健康问题联系起来，包括心力衰竭、阿尔茨海默病以及过早死亡的风险增加。
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Theodorescu及其团队首先研究了几种膀胱癌细胞系（由一个共同细胞培养出的细胞群）。他们培养并分离了来自雄性小鼠的两组细胞，这些小鼠的父亲要么保留了Y染色体，要么丢失了Y染色体。没有Y染色体的肿瘤细胞比有Y染色体的肿瘤细胞更容易表现出侵袭性生长。
下一步是将16个含有正常Y染色体的小鼠的癌细胞与16个丢失Y染色体的小鼠的癌细胞混合在一起。两组细胞系的生长速度相似。然而，当研究人员在动物体内研究这些细胞系时，他们注意到含有Y染色体的肿瘤细胞的生长不如没有Y染色体的细胞。
尽管细胞模型暗示了性染色体在癌症发展中的作用，但它们并没有解释*为什么*它会导致膀胱肿瘤更具侵袭性。一种假设是，没有Y染色体的肿瘤细胞生长速度更快，因为它们更容易逃避免疫系统的攻击。为了验证这种可能性，研究人员将Y阳性细胞和Y阴性细胞注射到缺乏免疫系统的小鼠体内。与免疫系统完好的细胞系不同，这两种肿瘤细胞的生长速度相同。“这是Y阴性细胞以某种方式干扰免疫系统的线索，”Theodorescu说。
另一项实验使用了基因工程改造的小鼠，这些小鼠缺失了免疫系统的不同部分，研究发现负责抵抗感染的免疫细胞，即T细胞，是受Y染色体丢失影响最大的细胞。“我们将Y阴性肿瘤和Y阳性肿瘤中的T细胞进行了比较，发现Y阴性肿瘤正在对T细胞做一些事情，使它们疲惫不堪，”Theodorescu解释说。“疲惫的T细胞无法再消灭肿瘤。”
加州大学旧金山分校医学教授Chris Lau（他自己的研究也涉及人类Y染色体）表示，这项研究可能为适应性免疫等受Y染色体消失影响的生物学过程提供一些见解。“这很可能是一种机制，导致Y染色体镶嵌性丢失的男性在许多其他疾病中处于不利地位，而在这些疾病中，免疫系统可能发挥作用。”
当然，最重要的问题是医生是否能利用这些知识来帮助膀胱癌患者。一种选择是免疫检查点抑制剂。这种常见的免疫疗法可以阻断肿瘤用来发送混淆T细胞信号的受体。它还可以教会T细胞识别癌细胞。当Theodorescu的团队对小鼠使用免疫检查点抑制剂时，他们发现Y阴性肿瘤的小鼠比Y阳性肿瘤的小鼠对治疗反应更好。
Theodorescu及其同事目前正在进行一个新项目，研究X染色体上的哪些基因是Y染色体上基因的重复拷贝，也称为旁系同源基因。这些旁系同源基因的任何突变都可能导致基因功能丧失，从而促进女性的免疫逃逸，可能增加患膀胱癌的风险。该团队还在调查Y染色体丢失且X染色体上存在Y相关基因突变的男性会发生什么。“Y染色体的丢失可能会导致更严重的癌症，但对免疫疗法的反应可能会更好，”Theodorescu指出。
Theodorescu表示，如果一切顺利，他计划利用他近期工作的相关数据来创建一个测试，以预测一个人对任何癌症免疫疗法的反应。此外，这些发现还有助于增强免疫疗法，使其对Y阴性肿瘤更有效。Theodorescu也没有排除提高对其他类型癌症免疫反应的可能性。“如果这项研究能够证实，”他说，“我们可能会处于这样一个局面，即我们可以利用这个平台来发现联合疗法，与单独使用检查点抑制剂疗法相比，这些疗法可能治愈更多的患者。”
