本文最初发布于 Knowable Magazine。
2023年春天，当波士顿的C. Michael Gibson去看医生时，他的血液检查结果令人费解。他的胆固醇水平尚可——他已经在服用他汀类药物来控制“坏”胆固醇——但输送到他心脏的动脉仍然塞满了危险的斑块。“这说不通，”Gibson说，他本人就是贝斯以色列女执事医疗中心的心脏病专家。
于是Gibson让他的医生检查他的血液中一种称为脂蛋白(a)的特定胆固醇。这下有了解释：他的这种胆固醇含量是正常水平的两倍多。Gibson碰巧是那些遗传性倾向于高脂蛋白(a)水平的不幸人群之一；他怀疑他的祖父，他祖父在45岁时死于心脏病发作，可能也有这种疾病。
大约五分之一的人有这种不幸的遗传，而且他们对此无能为力——但这种情况可能很快就会改变。科学家们正在研究能够降低脂蛋白(a)的药物，以及其他能够比他汀类药物等药物更能显著降低心血管疾病风险的方法。
他汀类药物于20世纪80年代末获批用于降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平，它是一种救命工具：对于全球超过2亿服用该药物的人来说，它们能将心脏病发作和中风的风险降低高达50%。然而，即使是服用他汀类药物的人仍然会患上心脏病，有些人仍然会死亡。心血管疾病仍然是美国和全世界的主要死亡原因。显然，胆固醇图景中遗漏了些什么。
如今逐渐清晰的图景不仅包括坏的LDL胆固醇和好的高密度脂蛋白（HDL）胆固醇，还包括脂蛋白(a)和一种理解不清的物质，称为“残余胆固醇”。医学研究人员的目标是最大限度地减少除HDL以外的所有这些。而HDL胆固醇本身，尽管仍被认为是益处的，但其复杂性超出了预期。各种提高HDL水平的尝试并没有带来比他汀类药物更好的健康改善。
尽管如此以及其他药物未能如预期般奏效的失望，许多研究人员对目前临床试验中的治疗方法感到乐观。“这确实是一个激动人心的时代，”澳大利亚墨尔本莫纳什健康中心的心脏病专家Stephen Nicholls说。
LDL胆固醇
尽管胆固醇在注重健康的人群中名声不好，但它在我们的身体中扮演着重要角色：它有助于控制细胞膜的稳定性和流动性，并且是制造睾酮和雌激素等激素的重要起始原料。对我们的健康至关重要的是胆固醇分子在血液中移动时所携带的“公司”。
其蜡质的性质意味着它不容易与水混合，因此它不能单独通过血液：单独的胆固醇分子会分离出来，就像油在水中一样。胆固醇的解决方案是与蛋白质和脂肪的复合物结合，称为脂蛋白，由它们携带。这些脂蛋白载体包括LDL、HDL和其他类型。胆固醇除了作为货物外，也是这些载体的结构组成部分。
脂蛋白在肠道和肝脏中生成，它们将胆固醇和脂肪输送到身体组织。脂肪输送到肌肉用于提供能量，或输送到脂肪组织用于储存。胆固醇被运送到组织中，以整合到细胞膜中或制造激素。胆固醇也可以被送回肝脏，在那里它可以被储存、整合到新的脂蛋白中、转化为消化系统用于分解脂肪的胆汁酸，或者被排出体外。
当肝脏的输送颗粒丢弃了大部分脂肪后，它们就变成了LDL颗粒，这些颗粒仍然富含胆固醇。问题发生在这些LDL颗粒没有返回肝脏进行回收，而是挤进血管壁并发生化学改变。在那里，它们会引发或加剧一种称为炎症的免疫反应。作为回应，免疫细胞会吞噬LDL颗粒——但如果它们吞噬得太多，它们就会卡在血管壁中。这就形成了动脉粥样硬化斑块的开端。
随着时间的推移，斑块会累积更多的胆固醇、脂肪和免疫细胞，减少血液流动的空间，从而阻碍向组织输送氧气。如果斑块限制了心脏的供血，可能会导致称为心绞痛的胸痛。斑块也可能导致血栓形成，血栓可能会脱落并堵塞其他地方的血管。例如，血栓可能会导致大脑中风，或心脏病发作。
如今，很明显，血液中的LDL胆固醇越低越好。他汀类药物在这方面做得很好，可以将LDL胆固醇水平降低近一半。对于需要更强效果的人，或者无法耐受他汀类药物的人（肌肉疼痛或虚弱是偶尔出现的副作用），有更新的药物。“我们现在几乎可以让任何人的LDL胆固醇降至我们认为合适的范围内，”俄亥俄州克利夫兰诊所的心脏病专家Steven Nissen说。
脂蛋白(a)
但是这些LDL胆固醇的治疗方法通常对脂蛋白(a)（发音为“lipoprotein-little-a”）的水平作用不大。这种物质由LDL胆固醇颗粒加上一种额外的蛋白质——载脂蛋白(a)组成，它很神秘：科学家们不知道它的自然作用是什么，尽管载脂蛋白(a)与一种参与血液凝固的蛋白质有些相似，它可能在伤口愈合中起作用。但它对动物生存的重要性可能不大：奇怪的是，携带制造载脂蛋白(a)指令的基因仅存在于某些灵长类动物中。（刺猬进化出了类似的基因。）
也不清楚为什么脂蛋白(a)是如此糟糕的胆固醇形式，但它在很多时候显然是在作恶。它像LDL一样将胆固醇输送到血管壁，促进堵塞动脉的血液凝块，并可能引起炎症和增加血栓风险。如果你的脂蛋白(a)水平很高——那就太糟糕了。“他汀类药物不能降低它，”Gibson感叹。“运动不能降低它。饮食也不能降低它。”
一些较新的降低LDL胆固醇的药物可以 sedikit 降低脂蛋白(a)胆固醇，但可能不足以显著降低心血管风险，德克萨斯大学西南医学中心心脏病专家Anand Rohatgi说。医生唯一能做的，在极端情况下，就是定期进行一种称为血液透析的血液净化程序来清除脂蛋白(a)。
长久以来，医生们都忽视了脂蛋白(a)。“没有人测量它，因为你无能为力，”波士顿布莱根妇女医院的心脏病专家Prakriti Gaba说。现在情况可能要改变了，因为有几个研究小组正在测试靶向这种物质的药物。（Gaba在一次心脏病学会议上检查了自己的水平，那里最近涌现出提供免费检测的展位。）
其中许多实验性药物使用基因技术来沉默载脂蛋白(a)基因。在少数小型研究中，每项研究的受试者人数从几十人到几百人不等，不同的载脂蛋白(a)沉默疗法将脂蛋白(a)水平降低了不同程度，从无变化到高达92%。但目前尚不清楚降低脂蛋白(a)是否会真正降低心血管问题。“我们还得等一段时间才知道，”正在领导一项试验的克利夫兰诊所心脏病专家Leslie Cho说。
Cho的HORIZON研究是最深入的，该研究正在测试一种脂蛋白(a)基因沉默疗法，与安慰剂进行比较，涉及8300多名脂蛋白(a)水平高且有心脏病史（如心脏病发作或中风）的患者。希望是降低脂蛋白(a)能减少心脏病发作、中风、需要改善血流的医疗程序以及死亡的发生率，但HORIZON预计要到2025年才能有结果。Gaba参与的另一项名为OCEAN(a)-Outcomes的研究，正在针对约6000名患者测试类似的方法，但预计要到2026年底才能完成。
HDL胆固醇
正如脂蛋白(a)和LDL胆固醇被称为“坏家伙”一样，HDL胆固醇长期以来一直被认为是“好人”。HDL颗粒被认为通过从斑块中吸出胆固醇来提供帮助。然后HDL将这些胆固醇带到肝脏进行回收或处理。科罗拉多大学安舒茨医学校区的心血管代谢内科医生兼名誉教授Bob Eckel称其为心血管系统的胆固醇“垃圾车”。
如果高水平的HDL胆固醇是好的，科学家们推断，那么更多的这种“清理团队”应该会更好。运动和减肥都可以提高HDL胆固醇。科学家们试图通过药物来实现同样的目标——但结果令人失望。这些药物确实提高了HDL胆固醇水平，但它们并没有挽救那些已经服用他汀类药物的人的生命，而且它们在阻止心脏病发作和中风方面的效果比他汀类药物要弱。巴黎索邦大学的脂质生物化学家Anatol Kontush说：“非常简单地说，提高HDL的方法都失败了。没有任何东西真正奏效。”
不完全清楚为什么在服用他汀类药物的患者中提高HDL胆固醇会失败。这可能是因为提高HDL胆固醇的想法根本就是错的。Rohatgi说，高HDL胆固醇可能是心血管健康的标志，而不是其直接原因。如果是这样，人为地提高其水平可能没有帮助。
但问题也可能在于对HDL胆固醇的理解过于简单。科学家们现在知道，HDL有多种类型，可以执行多种功能。除了吸走斑块中的胆固醇外，它还可以抵抗炎症——这是好事。但有时，HDL会变坏并反而促进炎症，Cho说，尽管机制尚不清楚。她还补充说，天生就能产生过量HDL胆固醇的人患心脏病的风险可能会增加。
那么，问题可能在于，旨在增强HDL胆固醇的各种药物侧重于数量而非质量，并且增加了错误的HDL类型。例如，一类有前景的药物通过抑制一种将胆固醇从HDL颗粒转移给LDL颗粒的酶来提高HDL水平。几项研究发现，这些抑制剂未能改善心脏健康。这可能是因为阻止胆固醇从HDL颗粒转移意味着这些颗粒吸收新胆固醇的能力下降，导致胆固醇滞留在那里。换句话说，这些垃圾车已经满了。
所以新的计划，是挽救生命于HDL的最后一次努力，是帮助HDL更好地完成其胆固醇清除工作，而不是仅仅增加它的数量。例如，Gibson正在主持一项名为CSL112的药物的临床试验。它由HDL颗粒的关键蛋白质成分组成——也就是说，它是HDL颗粒的起始原料，但仍然不含胆固醇。这些CSL112分子似乎通过创造新的HDL分子来起作用，这些新分子能够尽可能多地携带胆固醇。在一项涉及1200多名患者的初步研究中，其中三分之二接受了CSL112输液治疗，该治疗是安全的。当科学家们采集血液样本进行实验室测试时，他们发现CSL112的剂量越高，患者的血液吸附胆固醇的能力就越强。
在另一项名为AEGIS-II的研究中，研究人员在刚发生心脏病发作且最可能受益于治疗的更大群体中测试了CSL112输液。该研究对18200名患者进行了一年随访，旨在研究CSL112是否能预防该人群的第二次心脏病发作、中风和死亡。“这是一项非常大的、具有决定性意义的研究，如果它不起作用，那么我相信这个领域将彻底放弃HDL，”Nicholls几个月前曾表示。
2月中旬，CSL112的制造商——宾夕法尼亚州国王的CSL公司——宣布该研究未能达到其降低中风、心脏病发作或死亡等主要心脏事件的目标。研究人员仍在分析数据，并将于4月在美国心脏病学会会议上更深入地介绍结果。
甘油三酯
如果说HDL的情况令人困惑，那么甘油三酯（血液中由脂蛋白颗粒携带的脂肪成分）的情况则更加模糊。一个人拥有的甘油三酯量取决于生活方式：饮食、运动等等。高甘油三酯与心血管疾病风险增加相关，非常高的水平会导致胰腺炎症，即胰腺炎。因此，认为清除甘油三酯是有益的观点是合理的，并且许多研究已经尝试过这一点——结果令人瞠目。
降低甘油三酯的一个主要候选方法是基于鱼油，鱼油富含omega-3脂肪酸，如二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。富含脂肪鱼或omega-3的饮食长期以来与较低的心血管疾病发生率相关。鱼或鱼油补充剂被认为可以通过减少肝脏的脂肪生成来发挥作用。
因此，在一项名为REDUCE-IT的研究中，研究人员测试了一种高纯度EPA衍生物，涉及4000多名患有心血管疾病或糖尿病的患者。他们将这些患者与接受惰性矿物油作为安慰剂的相似数量的患者进行比较。
乍一看，2019年报告的结果看起来“非常惊人，”Nicholls说，他没有参与这项试验。在服用EPA约五年的那组人中，与接受安慰剂的人相比，发生主要心血管问题或死亡的风险下降了25%或更多。但奇怪的是，这种益处并没有伴随甘油三酯水平的大幅降低。
换句话说，“如果EPA起作用，它所做的事情就不是降低甘油三酯，”加州大学旧金山分校的内分泌学家兼名誉医学教授Kenneth Feingold说。例如，EPA可能可以抵抗炎症，或者稳定心脏细胞膜。
根据REDUCE-IT的结果，美国食品药品监督管理局于2019年批准了这种高纯度EPA衍生物，作为治疗高甘油三酯和其他心血管风险因素患者的药物。但到了2020年，事情变得更加复杂，Nicholls、Nissen及其同事发表了另一项名为STRENGTH的研究。这项研究旨在用EPA加DHA降低高危患者（约6500名）的甘油三酯水平。研究人员将这些患者与接受玉米油安慰剂的患者进行了比较。但研究团队提前中止了该研究，因为尽管甘油三酯水平有所下降，但EPA加DHA似乎对心脏病发作、中风、因心脏问题住院或死亡的发生率没有产生任何有益影响。
研究人员仍在争论为什么REDUCE-IT成功而STRENGTH失败。回顾REDUCE-IT，一些专家认为使用了矿物油安慰剂存在问题。该组的LDL胆固醇水平和炎症指标有所升高——如果对照组的参与者比不接受任何治疗的情况更糟，那么他们的数据就会使实验治疗显得比实际更好。
但REDUCE-IT团队成员Gibson认为有不同的解释：纯EPA优于EPA/DHA组合。他还指出了一项20世纪90年代的早期研究，该研究比较了服用EPA加他汀类药物的患者与单独服用他汀类药物的患者，并发现EPA组的主要冠状动脉事件更少，支持REDUCE-IT的结论。
随后，在2022年，曾一度前景看好的降低甘油三酯的理念遭遇了最新的打击：PROMINENT试验。在该试验中，Eckel及其同事测试了一种名为pemafibrate的药物，该药物可降低血液甘油三酯。10000多名研究参与者患有2型糖尿病、高甘油三酯和低HDL，并有心血管事件的风险。但即使接受该药物治疗的患者的甘油三酯水平平均下降了约26%，这并未对心血管事件的发生率产生任何影响。
总而言之，这些结果表明，甘油三酯是心血管健康状况不佳的指标，但并非问题的根本原因。“甘油三酯只是无辜的旁观者，”Eckel总结道。他补充说，例外情况可能是甘油三酯非常高且有胰腺炎风险的人，他们可能仍然能从降低甘油三酯的治疗中获益。
残余胆固醇
这是一个用词不严谨的术语，科学上仍未确定。在医生办公室里，医生认为任何非HDL或LDL的胆固醇都是残余或“残余”部分。从分子角度来看，残余胆固醇是一种脂肪输送脂蛋白，处于中间状态：它从肝脏出发，携带大量脂肪和胆固醇，并已将部分甘油三酯输送到身体组织，但尚未丢弃足够多的货物以至于成为LDL脂蛋白。来自肠道的乳糜微粒，在脂肪耗尽后，也会变成残余颗粒。
在新陈代谢健康的人群中，身体会迅速清除残余颗粒。但如果一个人患有糖尿病或肥胖等问题，这些脂肪残余物可能会滞留。残余胆固醇可能会积聚在动脉粥样硬化斑块中，可能使其像经典的坏LDL胆固醇一样危险。事实上，一些研究已将高水平的残余胆固醇与心血管疾病联系起来，而且与患者的LDL胆固醇测量值完全无关。这表明清除这些残余物可能是有益的。
然而，这些物质仍然像一个黑匣子。“我们仍然不知道如何精确地定义它们，我们不知道如何精确地测量它们，所以很难精确地描述残余物，”Feingold说。尽管如此，一些研究人员对可能靶向残余物（而不是甘油三酯，或同时靶向）的治疗方法很感兴趣。例如，布莱根妇女医院的心脏病专家Nicholas Marston及其同事正在测试一种名为olezarsen的药物，据他说，该药物似乎能促进胆固醇携带颗粒的清除。但还需要更多的研究才能了解这是否会转化为更少的心血管问题。
Nissen说，残余胆固醇“可能很重要”——因此，即使科学仍处于初级阶段，他也对靶向它的治疗潜力感到乐观。
总而言之，正在形成的图景是，某些形式的HDL胆固醇是有益的，而所有其他脂蛋白都是有害的。专家建议，最好的方法可能是减少所有非HDL胆固醇——无论是通过饮食和运动，还是通过一些新的药物（如果它们被证明有效）。
Feingold说：“如果不是HDL，我们就应该尽量减少它。”“越低越好。”
本文最初发表于 Knowable Magazine，这是一个独立的、来自《年鉴评论》的新闻报道。注册 时事通讯。
