本文最初发布于 Knowable Magazine。
1910年，当他通过显微镜观察时，法国-加拿大微生物学家Félix d’Hérelle注意到他的细菌培养物中出现了一些“透明斑点”，这是一个意外的发现，后来被证明是捕食细菌的病毒。几年后，d’Hérelle开始使用这些他称之为 噬菌体的病毒，来治疗第一次世界大战后饱受痢疾折磨的病人。
在接下来的几十年里，d’Hérelle和他的同事们使用这种噬菌体疗法治疗了鼠疫和其他细菌感染，直到20世纪40年代抗生素广泛使用后，这种疗法逐渐被废弃。
但如今，随着细菌对越来越多的抗生素产生耐药性，噬菌体疗法再次引起了研究人员的关注——有时还带有一些新颖的转折。新的策略不再仅仅是直接使用噬菌体杀死细菌，而是试图让细菌陷入一个进化的困境——它们无法同时躲避噬菌体和抗生素。
这项计划利用了一种叫做“噬菌体引导”的技术，在初步测试中显示出有前景的结果，但其实用范围仍有待证实。
应对细菌感染的新方法无疑是迫切需要的。在美国，超过 70%的医院获得性细菌感染对至少一种抗生素有耐药性。一些病原体，如鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌和肺炎克雷伯菌——被世界卫生组织列为对人类健康的最大威胁——对 多种抗生素产生耐药性。2019年，细菌耐药性与全球 495万例死亡有关，这增加了对更有效治疗方案的需求。
细菌进化出对抗生素的耐药性的一种方式是利用其细胞膜中的结构，这些结构旨在将不需要的分子排出细胞。通过修饰这些“外排泵”以识别抗生素，细菌可以在药物毒害它们之前将其清除。
事实证明，一些噬菌体似乎利用这些相同的外排泵侵入细菌细胞。噬菌体可能将其尾部连接到外排泵蛋白的外侧部分，就像钥匙滑进锁孔一样，然后将它们的 遗传物质注入细胞。这个幸运的巧合促使耶鲁大学进化生物学家Paul Turner提出，同时用噬菌体和抗生素治疗病人可以将细菌困在一个无法逃脱的局面：如果它们进化出修饰其外排泵以至于噬菌体无法结合，那么外排泵将不再排出抗生素，细菌将失去耐药性。但如果它们保留其抗生素耐药性， 噬菌体就会杀死它们，正如Turner及其同事在2023年《年度病毒学评论》中解释的那样。
换句话说，这是一种双管齐下的攻击，法国国家科学研究中心进化生物学家Michael Hochberg说，他研究如何预防细菌耐药性的进化。“这有点像交叉效应。”同样的原理可以针对在病毒和抗生素耐药性方面发挥双重作用的其他细菌分子。
Turner在引起危险感染的多重耐药铜绿假单胞菌上检验了这一假设，这种细菌尤其在医疗保健环境中构成威胁。这种细菌有四种参与抗生素耐药性的外排泵，Turner预测，如果他能找到一种噬菌体将其作为进入细胞的途径，细菌将被迫通过突变受体来关闭对噬菌体的“大门”——从而阻碍其排出抗生素的能力。
Turner的团队从环境中取样，收集了42种感染铜绿假单胞菌的噬菌体。在所有噬菌体中，有一种名为OMKO1的噬菌体能够结合外排泵，使其成为实验的完美候选。
研究人员随后将耐抗生素的铜绿假单胞菌与OMKO1一起培养，希望这能迫使细菌改变其外排泵以抵抗噬菌体。他们将这些对噬菌体产生耐药性的细菌以及正常的、对噬菌体敏感的细菌暴露于四种细菌已产生耐药性的抗生素：四环素、红霉素、环丙沙星和头孢他啶。
正如理论预测的那样，那些进化出对噬菌体产生耐药性的细菌比那些未接触过噬菌体的细菌对这些抗生素更敏感。这表明，由于需要抵抗噬菌体，细菌实际上被迫失去了对抗生素的耐药性。
其他研究人员也已证明，噬菌体引导可以使细菌重新对它们已产生耐药性的常见抗生素敏感。一项由国际研究团队进行的研究表明，一种名为Phab24的噬菌体可以用来 恢复鲍曼不动杆菌对粘菌素的敏感性，这种细菌会导致危及生命的疾病。
在第二项研究中，澳大利亚莫纳什大学的研究人员从患者那里采集了感染性细菌。他们发现，几种噬菌体，包括已知菌株ΦFG02和ΦCO01，导致细菌 失活一个基因，该基因有助于形成其重要的外层，即荚膜。这一层是噬菌体进入的入口，但它也帮助细菌形成阻止抗生素进入的生物膜——因此，去除这一层使得鲍曼不动杆菌对几种它以前耐药的抗生素变得敏感。
在第三项研究中，利物浦大学的研究人员发现，当一种 对所有抗生素都耐药的铜绿假单胞菌菌株暴露于噬菌体后，该细菌对两种原本被认为对铜绿假单胞菌无效的抗生素变得敏感。
耶鲁大学的微生物学家Benjamin Chan说，Turner的团队已经在临床环境中对几十例个性化治疗使用了噬菌体引导。Chan说，许多结果仍未发表，但到目前为止都很有希望。非呼吸道感染相对容易清除，而噬菌体引导方法预计不会完全根除的肺部感染，通常会显示出一些改善。“我想说，我们在使用噬菌体引导治疗难治性感染方面相当成功，在许多情况下都降低了抗菌耐药性。”他说。但他指出，有时很难确定噬菌体引导是否真的对治愈负责。
细节决定成败
匹兹堡大学分子生物学家Graham Hatfull说，噬菌体疗法可能不适用于所有耐抗生素的细菌。这是因为噬菌体对宿主非常特异，而且对于大多数噬菌体，没有人知道它们结合到细菌细胞表面的哪个靶点。为了让噬菌体引导在对抗生素耐药性方面起作用，噬菌体必须结合到与耐药性相关的分子上——而这种偶然的巧合发生的频率尚不清楚。
德州农工大学研究噬菌体生物学的Jason Gill说，很难预测噬菌体是否会诱导抗生素敏感性。因此，每次都必须寻找合适的病毒。
Gill根据经验知道这种方法的复杂性。他曾是一个研究人员和医生团队的成员，他们使用噬菌体治疗一名患有多重耐药鲍曼不动杆菌感染的患者。在团队通过静脉和皮肤给药噬菌体不到四天后，患者从昏迷中醒来，并对先前无效的抗生素米诺环素产生了反应——这是一个显著的成功。
但当Gill在细胞培养物中尝试类似的实验时，他得到了不同的结果。鲍曼不动杆菌产生了对噬菌体的耐药性，但它们也保持了对米诺环素的耐药性。“我们还没有完全的机理理解，”Gill说。“噬菌体耐药性和抗生素敏感性之间的联系可能因细菌菌株、噬菌体和抗生素而异。”这意味着噬菌体引导可能并不总是起作用，他说。
Turner则指出了另一个潜在的问题：噬菌体可能效果太好。例如，如果噬菌体疗法迅速杀死大量细菌并将它们的残骸释放到血液中，这可能会在患者身上引发败血性休克。科学家们还不知道如何解决这个问题。
另一个担忧是，医生对噬菌体的控制不如对抗生素精确。“噬菌体可以变异，它们可以适应，它们有基因组，”Hochberg说。他指出，安全担忧是限制噬菌体疗法在美国等国家常规使用的因素之一，将其限制在Turner和Chan所进行的个案应用中。
噬菌体疗法可能在20世纪40年代过于高科技，即使在今天，科学家们仍在努力如何使用它。Turner说，我们现在需要的是严谨的实验，教会我们如何让它奏效。
本文最初发布于 Knowable Magazine，这是一个来自《年鉴评论》的独立新闻项目。订阅通讯。
