本文最初刊载于Undark。
瑞安·格兰特（Ryan Grant）在二十多岁时还在服役，那时他得知自己手脚的麻木和刺痛以及难以抑制的疲劳是多发性硬化症的症状。与美国近百万其他多发性硬化症患者一样，格兰特感受到自己的免疫系统在攻击中枢神经系统。他神经周围的绝缘层正在瓦解，削弱了大脑与身体之间的信号传递。
这种疾病可能有很多种症状和预后。现年43岁的格兰特已经失去了行走能力，并住进俄勒冈州的一家退伍军人收容所，这样他的妻子和孩子们就不必照顾他了。他对这种疾病的病程非常熟悉，并且能说出他和其他多发性硬化症患者（其中四分之三是女性）共有的和不共有的风险因素。但直到最近，他才知道许多科学家现在认为，多发性硬化症背后最重要的因素是一种病毒。
几十年来，研究人员一直怀疑一种常见的儿童感染——EB病毒与多发性硬化症有关。今年1月，《科学》杂志发表了一项为期二十年的对像格兰特一样曾服役的军人进行的研究的结果，将这种联系推向了头条新闻。该研究的研究人员得出结论，EB病毒感染是“多发性硬化症的主要原因”。
美国多发性硬化症协会（National Multiple Sclerosis Society）的执行副总裁兼研究主管布鲁斯·贝博（Bruce Bebo）表示，他认为这些发现尚未达到证明因果关系的程度。但他补充说，这些发现“可能是迄今为止EB病毒和多发性硬化症之间联系的最有力证据”。
EB病毒感染了约95%的成年人。但只有极少数人会患上多发性硬化症。其他影响多发性硬化症风险的因素也为人所知，包括遗传、维生素D缺乏、吸烟以及儿童肥胖。如果这种感染了地球上几乎所有人但只有极少数人患上多发性硬化症的病毒是病因，那么它是在科学家尚未理解的复杂协同作用下发生的。
在这种挥之不去的疑虑中，科学家们正在讨论如何继续推进。一些正在研发中的抗病毒药物或靶向受感染细胞的药物，可能会对多发性硬化症患者有所帮助。EB病毒疫苗也正在开发中。《科学》杂志的作者认为，广泛接种疫苗可以预防大多数多发性硬化症病例。但其他研究人员并不确信案件已经结案，他们建议更加注重理解病毒如何与压力等社会因素相互作用。
“患者常常想知道为什么会得这种病，”俄勒冈州波特兰市退伍军人事务部多发性硬化症卓越中心（VA’s Multiple Sclerosis Center of Excellence）的神经科医生兼研究副主任琳赛·伍利斯克罗夫特（Lindsey Wooliscroft）说。“当我无法告诉他们时，这很令人沮丧。”
EB病毒最常在儿童早期发作，症状很少或没有明显症状。初次感染后，病毒会在人体内的某些免疫细胞中潜伏一生。
如果一个人在青春期或成年后才感染EB病毒，病毒更有可能引起单核细胞增多症（mononucleosis），这是一种以发烧和疲劳为特征的疾病。哈佛大学陈曾宪吉公共卫生学院流行病学和营养学教授、该《科学》论文的资深作者阿尔贝托·阿谢里奥（Alberto Ascherio）表示，在西方国家，儿童早期接触病原体较少，单核细胞增多症更为常见。
与单核细胞增多症一样，多发性硬化症在美国和欧洲部分地区最为普遍。科学家们在四十多年前就首次提出这两种情况可能有关联。随后的证据不断积累：几乎所有多发性硬化症患者体内都有潜伏的EB病毒。回想起曾患过单核细胞增多症的人患多发性硬化症的风险更高。携带病毒的免疫细胞在多发性硬化症患者的大脑中更为普遍。
“我们长期以来一直怀疑EB病毒在多发性硬化症的发展中起到了作用，”伍利斯克罗夫特说。“但这很难证明。”
EB病毒感染了约95%的成年人。但只有极少数人会患上多发性硬化症。
证明因果关系的最可靠方法是，从一群健康、未感染的成年人开始，将他们随机分为两组。研究人员只感染其中一组，然后在事后监测两组，看谁患上了多发性硬化症。
在现实世界中，这样的实验是不道德的。阿谢里奥和他的合著者希望做最接近的尝试：找到一组在某个时间点尚未感染EB病毒的人，然后观察那些最终感染的人是否更有可能患上多发性硬化症。“从概念上讲，我们的研究非常简单，”阿谢里奥说。“但在实践中，这似乎几乎是不可能进行的。”
这是因为科学家需要大量的研究参与者进行多年的监测，因为多发性硬化症的发生和诊断可能非常缓慢。为了获得帮助，研究团队转向了美国军方，军方会定期收集现役军人的血液样本以筛查艾滋病毒。最终，该团队花了二十年时间才积累了足够的数据来进行统计分析。
科学家们获得了801名患有多发性硬化症的军人的血液样本。他们将每位多发性硬化症患者与大约两名没有多发性硬化症且在同一日期采集了血液样本的对照者进行匹配。然后，科学家们在所有研究参与者的血液中寻找EB病毒。
大多数对照者在参军时血液中已经携带病毒，这并不令人意外。但有一小部分人尚未被感染。这正是科学家们最感兴趣的群体。在最初的阴性人群中，那些在随后的几年中感染了EB病毒的人，患多发性硬化症的可能性是从未感染过该病毒的人的32倍。
“这是一篇非常引人注目的论文，”加州大学戴维斯分校的统计学家兼儿科教授丹尼尔·坦克雷迪（Daniel Tancredi）表示，他没有参与这项研究。
“从概念上讲，我们的研究非常简单，”阿谢里奥说。“但在实践中，这似乎几乎是不可能进行的。”
作者们还研究了在任何时候（参军前或参军后）感染过EB病毒的人患多发性硬化症的可能性。这次他们发现，患多发性硬化症的风险比未感染EB病毒的人高约26倍，略低于在服役期间感染的群体。（这一结果与之前的研究一致，表明曾患过单核细胞增多症——表明晚期感染EB病毒——的人患多发性硬化症的风险高于儿童早期感染者。）
阿谢里奥的研究小组发现了另一个线索：在感染EB病毒后，未来多发性硬化症患者的血液中会游离一种名为神经丝轻链（neurofilament light chain）的蛋白质。这种蛋白质通常存在于神经元之间分子线路的绝缘层内，帮助信号快速传输。它出现在血液中表明受感染的受试者的神经已经受到攻击。
所有证据都是间接的——病毒在犯罪现场被发现——因为证明因果关系的假设实验是不可能的。然而，坦克雷迪说，科学家们已经找到了“非常强有力的证据”指向了罪魁祸首。
“《科学》杂志上的工作非常巧妙。这是一流的科学，”坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院（Lewis Katz School of Medicine at Temple University）心血管科学教授拉尔夫·霍维茨（Ralph Horwitz）说。然而，在一篇今年9月发表在《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation）上的论文中，霍维茨和合著者称阿谢里奥小组的分析“不完整”，并写道它“歪曲了数据”。
霍维茨认为，只关注EB病毒是一个错误。他对所谓的生物社会医学（biosocial medicine）感兴趣，他将其定义为“一种整合了患者个体生物学和传记信息的全面医学理论”。例如，孤独和社交孤立已被与心脏病和其他疾病联系起来。而社会经济差距与非白人患者的Covid-19预后较差有关。
当霍维茨看到《科学》杂志的论文时，他告诉Undark，他觉得EB病毒与多发性硬化症之间最强的联系似乎存在于那些最初对该病毒呈阴性，但在服役期间感染的人群中。他想知道，是否是军事服役本身——也许是部署到特定环境，或者压力和创伤——增加了患病风险。
他和他的合著者提出了一种不同的方法来解析阿谢里奥小组收集的军事数据集。他们认为，如果只考虑参军前感染 EB 病毒的人，EB 病毒感染似乎会大大降低患多发性硬化症的风险。
霍维茨的团队提出了一个“关键问题”，生物统计学家坦克雷迪说。然而，他说，他们犯了一个错误。
坦克雷迪说，为了回答他们的疑问，霍维茨的团队本应比较既往感染EB病毒者与从未感染者之间的多发性硬化症风险。但他们将从未感染者与第三组人群混为一谈：那些在服役期间感染的人。
但由于阿谢里奥研究的设计方式——科学家们从已知有多发性硬化症的病例开始，然后增加对照组——后来感染的成年人中患有多发性硬化症的病例数量人为地偏高。在一大批成年时感染EB病毒的人群中，只有极少数会患上多发性硬化症。因此，坦克雷迪认为，在霍维茨的比较中，（儿童期感染者与其他人）这两个群体患病风险的相似度比实际情况要高。
霍维茨坚持自己的分析。但阿谢里奥对质疑他自己研究结果的论文持更强烈的看法。“很抱歉地说，但那篇文章毫无意义，”他说。“我不知道它是怎么被发表的。”
尽管如此，过去的和研究发现压力生活事件与自身免疫性疾病之间存在着有趣的联系。一项针对曾在伊拉克和阿富汗服役的退伍军人进行的研究，以及一项对美国军人进行的长达多年的研究发现，被诊断患有创伤后应激障碍（PTSD）的人更容易患上包括多发性硬化症、类风湿性关节炎和狼疮在内的自身免疫性疾病。一项大型瑞典研究也发现，患有压力相关疾病的人患自身免疫性疾病的风险更高。
其他研究人员发现，在经历丧子之痛的丹麦父母中，多发性硬化症更为普遍，尤其是当失去是意外的时候。然而，一项对女性护士的大型研究发现，那些报告在家中压力大的人患多发性硬化症的可能性并没有增加。
无论压力扮演何种角色，许多因素似乎都对一个人是否患有多发性硬化症有贡献。例如，“这其中显然存在遗传因素，但并非单一基因，”美国多发性硬化症协会的贝博说。据贝博介绍，《科学》杂志的论文暗示EB病毒是整个疾病拼图中的一个必要部分，但它并不足够。
伍利斯克罗夫特说，她许多“更懂医学”的病人都会向她询问EB病毒的联系。“我告诉他们，我们仍然对我们不知道确切病因这一点感到谦卑，”她说。
退伍军人格兰特说，他的医生将他的病情归咎于他在修理军用直升机时接触到的化学物质。接触有机溶剂已被证明会增加患多发性硬化症的风险，可能通过肺部炎症。格兰特说：“他们觉得这是导致我诊断的主要原因。”他还认为自己出生在蒙大拿州也有影响；研究表明，居住在高纬度地区的人患多发性硬化症的风险更高，可能是因为日照较少和维生素D水平较低。
虽然格兰特能理解为什么压力可能构成某些人的疾病病因，但这似乎与他自己的情况无关。他从未参加过战斗，并且认为自己是个积极的人。格兰特说，真正有压力的是，当疾病让他丧失行动能力时，还要努力在家中生活。
多发性硬化症并不是唯一被认为与EB病毒有关的疾病。该病毒会增加患鼻咽癌和某些淋巴瘤的风险。2018年的一项研究发现，EB病毒中的一种病毒蛋白可能会激活增加患狼疮风险的基因，以及与其他自身免疫性疾病相关的基因。即使单独来看，EB病毒也可能在人体内重新激活，并在成年后引起疾病。
“EB病毒是个坏家伙，”伍利斯克罗夫特说。
出于这些原因，研究人员多年来一直在努力开发EB病毒疫苗。贝博说，新的证据将EB病毒与多发性硬化症的联系更加紧密，“只是增加了紧迫性”。还有一些旨在通过靶向潜伏EB病毒藏身的细胞来治疗多发性硬化症的药物正在开发中。
然而，霍维茨指出，疫苗有成本和潜在的副作用。他认为，科学家们应该首先尝试更好地理解社会因素如何与生物因素相结合，从而导致多发性硬化症和其他疾病。
霍维茨说，有了这些知识，“我们就可以开始揭开我们人口中许多致残性疾病的奥秘。“在考虑为全人群接种疫苗之前，我们需要更好地理解生物学和传记之间的这种相互作用。”
尽管世界上几乎所有人都感染了EB病毒，但多发性硬化症仍然罕见。
“这其中显然存在遗传因素，但并非单一基因，”贝博说。
阿谢里奥认为，这并不能成为反对EB病毒作为最重要罪魁祸首的论据，也不能反对疫苗接种。“病毒在少数感染者中引起严重疾病是非常典型的，”他说。他估计EB病毒导致多发性硬化症的概率约为200人中有1人，这与感染脊髓灰质炎导致瘫痪的概率相似。
“在所有疾病中，风险因素都是多方面的，”阿谢里奥说。
如果其他遗传和环境因素需要与EB病毒结合才能导致多发性硬化症，那么说病毒导致这种疾病到底意味着什么？根据阿谢里奥的说法，“这意味着如果你消除了病毒，你就不会得病。”
格兰特表示，确切地知道是什么导致了他的疾病对他来说并不会改变太多。他更专注于尝试各种活动来保持他仍然拥有的活动能力，例如学习弹奏键盘。
尽管如此，他说，“我的意思是，这将回答你脑海中一直存在的那个问题：‘为什么我会得这个病？’”
