本文最初发表于 Knowable Magazine。
在美国，有超过10万人正在等待心脏、肾脏或其他器官移植。许多人将在等待中死去。一些科学家看到了这些病人的希望，他们来自经过工程改造、能够与人体兼容的猪的器官。
这种跨物种移植，称为异种移植，为基本问题提供了技术解决方案：需要器官的人远远多于现有器官的数量，无论是来自活体还是脑死亡捐赠者。
马里兰大学巴尔的摩分校心脏异种移植项目主任、外科医生 Muhammad Mansoor Mohiuddin 表示：“不幸的是，在我们说话的同时，有人正在等待器官而死去。”
在过去的几年里，美国和中国的一些人已经接受了经过特殊改造的猪肾脏、心脏和肝脏，但让这些器官在人体内安全运行是一个巨大的挑战，正如2024年《年度动物生物科学评论》中所述。如今，得益于技术和医学的进步，位于马里兰州Silver Spring的United Therapeutics公司正在启动首个正式的异种移植临床试验，许多研究人员相信该手术最终将成为常规。
然而，仍然存在一些问题，包括猪器官传播病毒给人类的风险，以及一系列伦理关切。以下是该领域的现状以及未来可能的发展。
对抗排斥反应
在漫长的动物器官移植实验历史之后，科学家们将目光锁定在猪，特别是微型猪，作为器官来源。这些动物繁殖和生长速度快，它们的器官尺寸也大致合适，而且感染猪和人的病原体数量不多。
“我认为猪几乎是人体移植的理想供体，”一家总部位于马萨诸塞州剑桥、专门生产作为器官来源的微型猪的eGenesis公司创新高级副总裁秦文宁（Wenning Qin）说。
但如果不对这些器官进行任何特殊改造，人体将立即攻击它们。这种“超急性排斥”是由于人类抗体将猪器官血管上的三种糖分子识别为外来物质而引起的。抗体附着在细胞上，引发一系列事件，导致血液凝结，阻碍其流动。“10分钟之内，器官就会从粉红色变成黑色，”秦说。“器官就死掉了。”
为了解决超急性排斥问题，eGenesis和United Therapeutics等公司使用了CRISPR/Cas基因编辑系统来改造猪的DNA。例如，eGenesis破坏了导致这些问题性猪糖分的三种基因。但是，人体免疫系统仍然有办法识别和排斥异体器官——只是时间晚一些。Mohiuddin说，用于人体移植的标准免疫抑制药物无法完全阻止这种对异种移植的反应。
为了帮助解决这种晚期排斥，两家公司还在猪细胞中添加了几个人类基因。这些基因编码的蛋白质位于细胞表面，将猪细胞伪装成人类细胞。2023年，eGenesis报告称，15只接受该公司猪肾脏的食蟹猴中有5只存活了一年以上。
为了进一步抑制这种晚期反应，Mohiuddin等人开发了能够进一步抑制免疫细胞反应的药物。在将猪心脏移植到五只狒狒腹部的实验中，这种治疗使移植的心脏存活了长达2.5年。
其他研究人员则希望通过训练器官接受者的免疫系统忽略移植的组织（无论是人类还是其他物种）来消除对长期药物的需求。纽约市哥伦比亚大学转化免疫学中心主任 Megan Sykes 正在通过将供体的免疫系统额外组织——骨髓细胞或胸腺——移植到受体中来解决这个问题。希望这种方法能够使受体的免疫系统对供体组织产生更大的耐受性。她目前正在测试是否可以安全地停止对接受猪器官和胸腺的狒狒的免疫抑制药物。（Sykes 从 United Therapeutics 获得了研究资助。）
Sykes表示，异种移植领域“这是一个激动人心的时刻”。“我认为我们在不久的将来会在患者身上看到一些重大的进展。”
伦理关切
在人类身上，迄今为止已经进行了十几次猪器官移植。首次移植是针对脑死亡患者的短期实验，因此没有进一步的健康风险。在其中一些病例中，研究人员报告称，基因编辑过的猪心脏能够跳动，肝脏能够产生胆汁，肾脏能够正常工作并产生尿液，且没有立即排斥反应。
从那时起，外科医生开始转向活体器官接受者。这些志愿者要么病情过于严重，要么因其他原因不适合进行人类器官移植。
一些伦理学家对这些人类患者的选择方式表示担忧。在这些早期移植中，医生联系符合条件的接受者，并在“人道主义用途”途径下申请食品药品监督管理局（FDA）的批准，该途径允许病情严重的人接受未经批准或未经测试的治疗。
纽约州立大学医科大学（SUNY Upstate Medical University）的生物伦理学家 L. Syd Johnson 表示：“这些患者面临着‘无法拒绝’的提议。” Johnson 补充说，他们可能期望获得比实际承诺的更多的东西：“我认为人们不会冒着接受大手术、免疫抑制以及所有这些风险去仅仅存活三四天或三四周。”
Mohiuddin 表示，研究界“完全感激”这些患者，并补充说，接受者非常清楚这些实验程序的风险。他表示，首批接受猪肾脏或心脏的四名患者确实在几周或几个月内死亡，但医生和科学家从中吸取了宝贵的教训——例如，在移植前开始免疫抑制的重要性。
这些发现有助于后续移植的成功；一位阿拉巴马州的妇女于2024年11月在纽约大学朗格尼移植研究所接受了猪肾移植，并于2月底获准出院回家。
病毒溢出的担忧
科学家们还担心猪携带的病毒可能会感染人类移植接受者，甚至与这些患者接触的人。特别令人担忧的是一种称为猪内源性逆转录病毒的病毒，它潜伏在猪的基因组中。同样，CRISPR/Cas基因编辑也提供了解决方案：eGenesis 对其动物进行了额外的编辑；在69次编辑中，有59次是为了破坏这些逆转录病毒。
在一位移植接受者 David Bennett 身上，发现了一种不同的猪病毒：他是2022年首位接受 United Therapeutics 猪心脏移植的患者，该心脏经过10次基因改造。移植后检测发现他的血液中有猪巨细胞病毒的 DNA。Mohiuddin 说，这种病毒可能处于非活动状态，并且没有感染 Bennett 自己的细胞，他曾是移植团队的联合负责人。Bennett 在大约两个月后死于心力衰竭，Mohiuddin 认为这很可能是排斥反应所致。Mohiuddin 补充说，现在有了更灵敏的病毒检测方法。
即使是病毒传播的微小风险，对人类也具有广泛的影响，因为像HIV，以及很可能出现的COVID-19这样的严重甚至大流行性病毒，都源于其他动物的病毒传播到人类。从一个物种传播到另一个物种的病毒，尤其是感染免疫系统薄弱的人——例如正在服用免疫抑制剂的病人——可能会进化得更具危害性。
因此，美国公共卫生服务局和国际异种移植协会已建议对异种移植接受者进行终身感染监测。但 Johnson 指出，这意味着患者没有作为试验参与者的通常权利——随时退出研究。监测可能还会延伸到他们接触的人，这些人从未同意参与任何研究。
另一种预防病毒的方法是将猪饲养在无菌环境中——但动物可能不太适应。Johnson 说，猪是聪明、善于社交的动物，它们非常喜欢在泥浆中打滚；无菌实验室条件很可能会给它们造成“心理和社会伤害”。尽管她提到，全世界每年为食物屠宰近15亿头猪，但这并不一定意味着为医疗目的创造额外的动物是符合伦理的。
谁受益，谁买单？
如果异种移植成为标准医疗，就会引发另一个伦理困境：这些器官将如何分配，谁来支付费用？Mohiuddin说，马里兰大学的前两次移植手术每例花费约150万美元；一次由大学承担，另一次由研究赞助商 United Therapeutics 承担。
Johnson 表示：“我更希望看到我们将时间和资源投入到其他方面，例如预防器官衰竭、治疗器官衰竭、器官再生。”
然而，异种移植的支持者急切希望开始临床试验。FDA 已授权 eGenesis 及其合作伙伴进行另外三例人道主义用途的肾脏移植。第一例手术于1月25日在新罕布什尔州的一名男子身上进行，该患者已出院。与此同时，United Therapeutics 已获得 FDA 批准，将从2025年中期开始进行一项针对肾脏患者的临床试验，首批有6名患者，最多可能扩大到50名接受者。
Mohiuddin 说：“我们还没有声称我们有了一个完美的解决方案。”但他希望，最终，异种移植能够成为人类器官供应的一个有效补充。对猪器官进行额外的编辑或在耐受性医学方面的进步可能使长期免疫抑制变得不必要。
Mohiuddin 说：“如果能达到那个阶段，你将不会有器官短缺。”
本文最初发布于 Knowable Magazine，这是一个来自《年鉴评论》的独立新闻项目。订阅通讯。
