本文最初发表在 Knowable Magazine。
也许始于一种精力不足的感觉，或者你可能有点暴躁。你可能会头痛或难以集中注意力。你的大脑在给你一个信息：你饿了。找吃的。
在小鼠身上的研究已将大脑底部附近称为 AgRP 神经元的一簇细胞定位，这些细胞可能产生这种令人不快、甚至“饿怒”的感觉。它们靠近大脑的血液供应，可以接触到来自胃部和脂肪组织的、指示能量水平的激素。当能量低时，它们会作用于大脑的多个区域来促进进食。
通过“窃听”小鼠体内的 AgRP 神经元，科学家们开始阐明这些细胞如何在营养不足时开启并促使动物寻找食物，以及它们如何感知 食物进入肠道 来关闭自身。研究人员还发现，患有类似厌食症症状的小鼠的 AgRP 神经元活动会失常，而激活这些神经元可以帮助恢复这些动物的正常进食模式。
了解和操控 AgRP 神经元可能为厌食症和暴饮暴食带来新的治疗方法。“如果我们能控制这种‘饿怒’的感觉，我们就能更好地控制我们的饮食，”位于费城的 Monell 化学感觉中心神经科学家 Amber Alhadeff 说。
吃还是不吃
AgRP 神经元似乎是食欲的关键参与者：在成年小鼠中使它们失活会导致动物 停止进食 ——它们甚至可能 饿死。相反，如果研究人员激活这些神经元，小鼠就会跳进食盆 大吃特吃。
2015 年，多家实验室进行的实验有助于说明 AgRP 神经元的作用。研究人员发现，当小鼠没有获得足够的食物时，AgRP 神经元会 更频繁地放电。但仅仅看到或闻到食物——尤其是像花生酱或好时巧克力这样的美味——就足以在几秒钟内 抑制这种活动。由此，科学家们得出结论，AgRP 神经元促使动物寻找食物。一旦找到食物，它们的放电就会减弱。
一个由弗吉尼亚州阿什本 Janelia 研究校园的神经科学家 Scott Sternson 领导的研究团队也表明，AgRP 神经元的活动似乎会 让小鼠感觉不适。为了证明这一点，科学家们设计了基因工程小鼠，当用光纤将光照射到它们的大脑时，AgRP 神经元就会开始放电（光纤仍允许小鼠自由活动）。他们将这些基因工程小鼠放置在一个有两个不同区域的箱子里：一个区域是黑色的，有塑料网格地板；另一个区域是白色的，有柔软的纸巾地板。如果研究人员在小鼠进入其中一个区域时激活 AgRP 神经元，小鼠就会开始避开该区域。
Sternson，现任加州大学圣迭戈分校的教授，得出结论，AgRP 激活感觉“轻微不愉快”。他说，这在自然界是有道理的：老鼠任何时候离开巢穴，都面临捕食者的风险，但为了觅食和进食，它必须克服这种恐惧。“这些 AgRP 神经元可以说是让你在危险的环境中出去寻找食物以求生存的动力。”
Sternson 2015 年的研究表明，虽然食物的景象或气味会使 AgRP 神经元安静下来，但这只是暂时的：如果小鼠无法吃到零食，其活动就会恢复。通过进一步的实验，Alhadeff 和同事们发现，更可靠地关闭 AgRP 神经元的是 进入肠道的卡路里。
学分：DANIEL KROEGER / MICHAEL KRASHES
首先，Alhadeff 的团队给小鼠喂食了一种无卡路里的零食：一种含有人工甜味剂的凝胶。当小鼠吃了凝胶后，AgRP 神经元的活动如预期般下降——但只是暂时下降。随着小鼠了解到这种零食没有任何营养，它们对每一口的 AgRP 神经元反应都越来越小。因此，随着动物了解到零食是否真的能滋养它们，神经元会相应地调整饥饿的“旋钮”。
接下来，该团队使用一根通过腹部植入的导管，将卡路里（以 Ensure 营养饮料的形式）直接输送到胃里。这绕过了任何食物即将到来的感官信号。这导致 AgRP 活动持续时间更长的下降。换句话说，Alhadeff 总结说，是食物中的营养物质在进食后长时间关闭了 AgRP 神经元。
此后，Alhadeff 开始解读 胃部向 AgRP 神经元发送的信息，并发现这取决于营养物质。肠道中的脂肪通过迷走神经发出信号，该神经从消化道延伸到大脑。葡萄糖通过脊髓神经向大脑发出信号。
她的团队目前正在研究为什么存在这些多重途径。她希望通过更好地理解 AgRP 神经元如何驱动食物搜寻，科学家们最终能找到帮助人们保持健康体重的_方法。尽管科学家和节食者已经寻找了_一个多世纪的_这类疗法，但_要_找到_简单、安全_和_有效的疗法一直很困难。 最新的减肥药物，例如 Wegovy，部分作用于 AgRP 神经元，但会产生恶心和腹泻等不良副作用。
Sternson 指出，仅针对 AgRP 神经元的疗法可能无法完全解决体重问题，因为食物搜寻只是食欲控制的一个组成部分，他在 2017 年的_《生理学年鉴》_中回顾了食欲的主要_控制器_。他还说，感知饱腹感和_让高热量食物变得美味_的大脑其他区域也起着重要作用。这就是为什么，例如，在感恩节大餐结束时，你会吃那块南瓜派，尽管你已经吃饱了火鸡和土豆泥。
应对厌食症
暴饮暴食的反面是 厌食症，在这方面，研究人员也认为研究 AgRP 神经元可能带来新的治疗策略。厌食症患者会避免进食，导致体重严重下降。天普大学神经科学家 Ames Sutton Hickey 说：“进食实际上是令人厌恶的。”目前还没有针对厌食症的特效药物；治疗可能包括心理治疗、抗抑郁药等普通药物，在最严重的情况下，通过插入鼻腔的导管进行强制喂食。厌食症患者通常也表现出烦躁不安或过度活跃，并可能过度运动。
研究人员可以使用一种称为活动性厌食症（ABA）的疾病小鼠模型来研究这种疾病。当科学家限制小鼠的食物供应并为它们提供一个跑步轮时，一些小鼠就会进入类似厌食症的状态，吃得比提供的少，甚至在小鼠通常不活跃的白天也在跑步轮上跑步。耶鲁医学院的神经科学家 Tamas Horvath 说：“这对这些动物来说是一种惊人的成瘾行为。它们基本上从不吃东西和运动中获得快感。”
这并不是厌食症的完美模型。Hickey 说，小鼠可能面临人类不存在的社会瘦身压力；反之，厌食症患者通常不会受到食物获取的限制。但它是现有的最好的厌食症模拟模型之一，Hickey 说：“我认为它已经是我们能得到的最好的了。”
为了找出 AgRP 神经元如何参与厌食症，Sutton Hickey 仔细监测了 ABA 小鼠的食物摄入量。她将它们与接受限制性饮食但跑步轮被锁住且未患 ABA 的小鼠进行了比较。她发现，ABA 小鼠进食的次数比其他小鼠少。当它们进食时，它们的 AgRP 活动并没有像预期的那样下降。_某些方面_出了_问题_，导致_神经元对饥饿和食物信号的_反应失常。
Sutton Hickey 还发现，当她基因改造 ABA 小鼠，使其 AgRP 神经元在研究人员注射某种化学物质时迅速活跃起来时，她能够解决这个问题。这些小鼠在接受化学物质治疗后，进食次数增加，体重也增加了。“这非常有力地证明了这些神经元的重要性，”Horvath 说（他并未参与这项工作）。“这表明这些神经元是好人，而不是坏人。”
Sutton Hickey 表示，下一步是弄清楚 ABA 小鼠的 AgRP 神经元为何会异常反应。她希望能够找到某种关键分子，她可以用药物靶向它来帮助厌食症患者。
总而言之，对 AgRP 神经元的研究让我们对我们进食的原因有了更清晰的认识——同时也可能为开发帮助人们将进食障碍（无论是过量摄入还是摄入不足）转变为健康习惯的药物提供了新线索。
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本文最初发表在 Knowable Magazine，这是一个来自 Annual Reviews 的独立新闻项目。注册 通讯。
