本文最初发布于 Knowable Magazine。
你正在开车，目光盯着路面，突然感到腹部下部一阵阵悸动。一小时前喝的那大杯可乐已经通过肾脏进入膀胱。“该靠边停车了，”你心想，同时搜寻着出口匝道。
对大多数人来说，驶入高速公路休息区是一次极其普通的经历。但对神经科学家丽塔·瓦伦蒂诺来说却并非如此。她一直研究大脑如何感知、解读膀胱的信号并对其做出反应。她着迷于大脑能够接收来自膀胱的信号，并将其与外部信号（如路上的景象和声音）结合起来，然后利用这些信息做出反应——在这种情况下，就是找到一个安全、符合社会规范的地方排尿。“对我来说，这确实是大脑所做的美妙事情之一，”她说。
科学家们曾认为，我们的膀胱是由一个相对简单的反射控制的——在储存尿液和排出尿液之间存在一个“开关”。“现在我们意识到，事情要复杂得多，”瓦伦蒂诺说，她现在是美国国家药物滥用研究所神经科学与行为部主任。瓦伦蒂诺。一个复杂的脑区网络，负责决策、社交互动和身体内部状态的感知（也称为内感受）也参与了这一决策过程。
除了令人难以置信的复杂性，这个系统还很脆弱。例如，科学家估计，超过十分之一的成年人患有膀胱过度活动症——这是一系列常见的症状，包括尿急（即使膀胱未满也感到需要排尿）、夜尿（夜间频繁排尿）和尿失禁。尽管现有疗法可以改善部分患者的症状，但对许多人无效，德国美因茨市约翰内斯·古腾堡大学的药理学家马丁·米歇尔说，他研究膀胱疾病的疗法。他补充说，开发更好的药物一直充满挑战，以至于所有主要的制药公司都已放弃了这项努力。
然而，最近涌现的新研究为该领域带来了新的假设和治疗方法。瓦伦蒂诺说，尽管膀胱疾病的疗法历史上一直关注膀胱本身，但新的研究表明大脑也是一个潜在的靶点。与旨在解释为何某些人群（如绝经后女性）更容易出现膀胱问题相关的研究相结合，这项研究表明，我们不应简单地将尿失禁等症状视为不可避免的，休斯顿贝勒医学院的微生物学家英迪拉·迈索尔卡说。我们经常被告知，这些问题只是衰老的一部分，尤其是对女性而言——“在某种程度上，这是真的，”她说。但许多常见问题是可以避免的，并且可以成功治疗，她说：“我们不必忍受疼痛或不适。”
微妙的平衡
从最基本的层面讲，人体膀胱是一个弹性的囊。要装满尿液——大多数健康成年人的膀胱容量为 400 至 500 毫升（约 2 杯）——它必须经历人体器官中最极端的一种膨胀，从起皱的空瘪状态膨胀约六倍。
为了达到如此大的伸展度，包裹膀胱的平滑肌壁（称为逼尿肌）必须放松。同时，包围膀胱下开口（尿道）的括约肌必须收缩，这被科学家称为“守卫反射”。
无论是在填充还是已满的状态下，膀胱超过 95% 的时间都处于储存模式，使我们能够进行日常活动而不会发生渗漏。在某个时刻——理想情况下，当我们决定该排尿时——器官会从储存模式切换到释放模式。为此，逼尿肌必须强力收缩以排出尿液，而包围尿道的括约肌必须同时放松，以允许尿液流出。
一个世纪以来，生理学家们一直在研究身体如何协调储存和释放模式之间的切换。在 20 世纪 20 年代，伦敦大学学院的外科医生弗雷德里克·巴林顿开始在大脑最下部、与脊髓相连的脑干中寻找这种开关。
巴林顿用镇静过的猫，用带电的针刺伤脑桥（脑干中负责睡眠和呼吸等生命功能的部分）的不同区域。当猫康复后，巴林顿注意到有些猫表现出排尿的愿望——通过抓挠、打转或蹲伏——但无法自主排尿。与此同时，脑桥另一区域受损的猫似乎失去了对需要排尿的任何意识，它们会随机排尿，并且每次发生时都显得很惊讶。显然，脑桥是控制排尿功能的一个重要指挥中心，它告诉膀胱何时释放尿液。
超越巴林顿核团
巴林顿的工作为我们当前对膀胱控制神经回路的理解奠定了基础。但我们现在知道，涉及的不仅仅是脑桥。
当膀胱充满尿液时，逼尿肌和膀胱壁内层中的压力感受细胞会将充盈信号通过脊髓发送到脑干中一个称为导水管周围灰质的区域。然后，信号会传播到一个称为岛叶的区域，该区域充当一种传感器：膀胱越充盈，岛叶中的神经元放电的微小电脉冲（称为动作电位）就越多。
接下来，负责计划和决策的大脑区域——前额叶皮层——会计算现在是否是社会可接受的排尿时机。如果答案是肯定的，它会向导水管周围灰质发送信号，然后该区域会向巴林顿在猫身上识别出的脑桥部分——现在恰如其分地称为巴林顿核团——发出“通行”信号。信号会传回膀胱，然后，瞧，排尿发生。
在过去十年中，用于绘制不同大脑区域连接和相互作用的超精确工具使这一图景更加精细。
瓦伦蒂诺和她的团队使用了一种可以同时监测和分析大脑多个位点神经元电活动的技术，证明当膀胱充盈到一定程度时，脑干中一个称为蓝斑核的区域的神经元会以稳定、有节奏的模式放电。这种活动像波浪一样扩散到大脑的外层——皮层，并在排尿发生前约 30 秒唤醒大脑，使其进入更警觉的状态。瓦伦蒂诺希望这样的观察能够为夜尿和遗尿等常见问题的治疗提供信息，但它们也可能有助于解释大多数人都会遇到的一些基本现象。
“我认为这是你尿急时会醒来的主要原因之一，”瓦伦蒂诺说。“蓝斑核在说，‘停止你正在做的事情，专注于这件事。’”
学会憋尿
正如任何曾为蹒跚学步的孩子进行如厕训练的人都能证明的那样，控制何时何地排尿需要时间来发展。出生时，排尿不受大脑控制，而是由脊髓反射控制，当膀胱达到一定容量时，该反射就会启动。波士顿贝斯以色列女执事医疗中心和哈佛医学院的神经科学家汉克·韦斯特根说，直到大约 3 到 4 岁时，负责社会意识和决策等功能的大脑区域才会覆盖这种反射。
目前无法观察到这个过程在人类婴儿的脑干中是如何发生的。但韦斯特根和她的同事正在研究幼年小鼠的类似过程，它们在大约 3 到 5 周龄时获得对排尿的自主控制。她说，那时，幼鼠开始在一个指定的角落排尿——这种行为与如厕训练过的幼儿没有什么不同。有趣的是，我们婴儿时期更原始、更自动的脊髓反射从未完全消失：当脊髓损伤破坏了在膀胱和大脑之间传递信号的神经时，这种反射可能会重新出现，常常导致尿失禁或其他需要使用导尿管的问题。
脊髓损伤只是大脑-膀胱通信可能出现问题的众多方式之一。随着大脑的衰老，在控制排尿的区域之间传递信息的长而细的神经元突起也可能失去完整性，扰乱正常的膀胱功能——这一过程在帕金森病和阿尔茨海默病中常常被加速。
匹兹堡大学的医学物理学家贝琪·克拉克森和她的同事正在使用神经影像学工具，如功能性磁共振成像 (fMRI)——它通过观察血氧水平的波动来指示大脑的哪些部分活跃——来理解控制排尿的精妙大脑机制是如何崩溃的。“我们正在尝试找出哪些通路可能受损，”她说。“大脑是如何正常控制膀胱的？它又是如何失控的？”
克拉克森研究中的大多数参与者是 60 岁以上的女性，这个群体患膀胱过度活动症的比例最高。大约 11% 的普通人群患有膀胱过度活动症，但超过 45% 的绝经后女性报告有症状。
科学家们不确定膀胱过度活动症的原因，也不确定为什么它在老年女性中如此普遍。一些人指向膀胱本身的改变。例如，迈索尔卡发现，在绝经期间，免疫细胞的大量增殖会在女性膀胱内壁形成类似淋巴结的小肿块。她说，这些病变会增加膀胱对即使是名义水平的大肠杆菌（引起大多数尿路感染的细菌）的敏感性，导致慢性膀胱疼痛或膀胱过度活动症。
在女性和男性中，膀胱过度活动症的另一个主要促成因素是逼尿肌过度活跃——膀胱肌肉的 erratic 收缩，向大脑发送虚假的充盈信号。几乎所有现有的治疗方法都旨在平息这些痉挛：例如，最常处方的药物类别是抗胆碱能药物，它们通过阻断乙酰胆碱的活性来起作用，而乙酰胆碱是一种会引发逼尿肌收缩的神经信号化学物质。
如果药物无效，临床医生通常建议通过注射肉毒杆菌毒素（也称为 Botox）来给逼尿肌“剂量”，以减少其收缩。有时，他们还会通过手术植入物或置于皮肤上的电极，将电流传递到脊髓中的神经，试图恢复控制膀胱肌肉的脊神经的正常活动。
米歇尔说，所有这些控制逼尿肌的治疗方法都有一个问题，那就是它们可能产生不良副作用——包括在罕见情况下损害排尿能力。“这是一条非常微妙的界线——做得太多，你就无法排出；做得太少，你就有储存问题。”抗胆碱能药物与认知功能下降的症状有关，尤其是在老年人中，这引起了安全担忧。而且并非所有膀胱过度活动症患者都有逼尿肌过度活跃，这促使一些科学家质疑是否对某些患者来说，问题出在身体的其他地方，比如大脑内部。
安全回家
如果你曾经在辛苦工作一天回家，刚刚解锁前门时，突然感到一股强烈甚至压倒性的排尿冲动，那么你已经体验到了科学家们早已知晓的大脑和膀胱之间的紧密联系。这种被称为“钥匙孔式尿失禁”的冲动与膀胱的充盈程度无关。（它也不同于打喷嚏、咳嗽或跳跃时身体无法憋尿：这种常见问题称为压力性尿失禁，通常是由于盆底肌肉无力引起的。）
一些科学家认为，膀胱过度活动症的典型尿急感可能是一种条件反射，类似于 19 世纪 90 年代俄罗斯生理学家伊万·巴甫洛夫训练狗将食物与节拍器声联系起来时产生的条件反射。克拉克森和她的团队推测，对一些人来说，这种条件反射可能源于多年来为了能在自己家中使用洗手间而憋尿的经历。对另一些人来说，它可能源于各种情境和触发因素，比如流水声。如果这种强烈的冲动偶尔发生，这是正常的，但如果发生得很多，研究人员就会认为这可能是一个令人担忧的症状。
克拉克森和其他研究小组发现，患有膀胱过度活动症的女性常常出现异常的大脑活动模式。在克拉克森实验室进行的一项典型实验中，研究参与者平躺在 fMRI 机器中，同时通过导尿管向膀胱注入液体，直到他们表示感到充盈。技术人员会排出一些液体，然后补充，反复进行多次。
利用这种方法，克拉克森和其他研究人员建立了一个大脑控制膀胱的模型，该模型涉及岛叶（处理来自膀胱的充盈信号）和前额叶皮层（帮助确定排尿的时间和地点是否合适）等区域。另外两个区域——辅助运动区和前扣带皮层——似乎协同工作，以衡量尿急的程度，并执行有助于我们憋住尿直到找到洗手间的盆底肌肉收缩。这些区域在一些膀胱过度活动症患者中往往更活跃，可能导致即使在膀胱只部分充盈的情况下，也会产生强烈的尿急感。“我们认为这几乎就像一个恐慌按钮，”克拉克森说。“当你感到尿急时，你就得去。”
几年前，克拉克森的一位同事注意到，膀胱过度活动症中的强烈冲动与前吸烟者在特定情况下（如经常吸烟的酒吧）产生的渴望相似。克拉克森对此很感兴趣，她与匹兹堡大学的戒烟研究员辛西娅·康克林合作，借鉴戒烟研究的方法来调查膀胱过度活动症女性对个人触发因素的反应。这些女性被展示了能引发她们尿急的场景照片，例如她们家门口，或者在某个案例中，一家 Target 超市的入口。与“安全”的照片相比，观看这些触发因素会增加与注意力、决策和膀胱控制相关的大脑区域的活动。
克拉克森说，一些行为疗法似乎有助于膀胱过度活动症女性更平静地应对她们的尿急触发因素。例如，她的团队的初步数据显示，像身体扫描冥想这样的正念技巧，它引导参与者从头到脚放松，可以减轻膀胱感觉的强度。他们还发现，一种称为经颅直流电刺激 (tDCS) 的无创脑刺激方法可以缓解尿急。
克拉克森和她的团队还探讨了对肉毒杆菌毒素和盆底肌肉疗法有反应和无反应的女性之间的大脑活动差异，并且他们目前正在研究服用常用膀胱药物是否会导致大脑发生变化。
许多老年女性——以及男性——在寻求膀胱过度活动症治疗时，已经服用多种抗胆碱能药物，其中包括最常处方的膀胱药物类别——抗胆碱能药物。考虑到服用过多此类药物可能导致认知问题的担忧，克拉克森希望在治疗方案中增加非药物治疗选项。“如果我们能让人们远离药物，那就太好了，”她说。
膀胱过度活动症的原因
大多数研究人员同意，寻找更有效的膀胱过度活动症治疗方法的主要障碍在于诊断模糊不清：它不是一种单一的疾病，而是一系列症状，可能由多种不同情况引起，从帕金森病到脊髓损伤到糖尿病，或者以上都不是。威斯康星医学院的神经科学家亚伦·米克尔说，但这些病例经常被混为一谈，并被当作同一种疾病来讨论。
米克尔正在研究不同情况如何影响膀胱内膜——尿路上皮——这是一层柔软的、可自我更新的组织，可以伸展和展平以适应膀胱容积的变化。尽管科学家们曾认为尿路上皮是一个被动的屏障，可以使膀胱壁不漏尿，但现在很清楚，它在发出膀胱充盈时的拉伸信号方面起着关键作用。
尿路上皮之所以如此敏感，原因之一是它的许多细胞含有多种机械激活的离子通道——这些蛋白质位于细胞膜上，并且是进入细胞的通道。位于新南威尔士大学的生理学家、2022 年发表在《生理学年鉴》上关于哺乳动物机械激活离子通道的文章的作者凯特·普尔解释说，当细胞膜被拉伸、挤压或以其他方式变形时，这些通道会打开，允许带正电的离子流入细胞内。
延伸到尿路内的感觉神经元含有这些力敏通道；当这些神经中的正离子流入达到一定阈值时，它们通过电脉冲直接与脊髓和大脑中的神经进行交流。然而，有趣的是，尿路上皮中的非神经元细胞也含有多种机械激活的离子通道，这表明它们也可能发出膀胱充盈信号。
2023 年，米克尔使用光遗传学——通过激光束远程激活或去激活动物中选定的细胞——选择性地刺激了这些非神经元尿路上皮细胞中的一些。这是第一次通过这种方式激活感觉神经元并引发膀胱收缩。最终，米克尔希望开发一种无线光遗传学系统，能够持续监测和调节人体中特定类型膀胱细胞的活性。（尽管光遗传学技术迄今为止主要用于实验动物，但研究人员现在正在探索其在人类中的应用。）
其他研究小组正在研究膀胱细胞中的力敏通道以及对各种神经信号化学物质和激素做出反应的其他通道作为药物靶点。其中包括一类称为 Piezo 通道的螺旋桨状蛋白，它们在膀胱感觉中发挥着重要作用。2020 年，发表在《自然》杂志上的一项研究表明，除了其他严重缺陷（如行走困难）之外，携带影响一种名为 Piezo2 的通道的罕见突变的人，在感知膀胱充盈方面存在困难。一些人必须按固定时间表排尿，或者用手按压膀胱才能排尿。
一些科学家希望将 Piezo2 通道作为治疗各种膀胱疾病的靶点。普尔说，靶向这类通道的一个优点是它们“本质上是可成药的”，这意味着研究人员通常可以找到小分子来开启或关闭它们，即使它们通常对机械刺激做出反应。
但也有缺点：像研究人员曾尝试在膀胱中靶向的其他离子通道一样，Piezo2 通道也存在于身体的其他部位，包括肺、关节和心脏。因此，任何影响膀胱中通道的药物很可能会影响身体的其他部位，造成安全问题。米歇尔提到一项针对另一种类型膀胱离子通道（允许钾离子进入细胞的通道）的药物的临床试验——但该试验不得不中止，因为它导致了肝脏问题。
至少有一种方法可以克服这一障碍，至少是理论上的：基因疗法，它们专门靶向膀胱组织，因为它们被直接注入逼尿肌，或者通过导尿管注入尿道。2023 年，科学家们公布了一项针对 67 名患者的针对膀胱钾通道的基因疗法的初步但令人鼓舞的数据。
尽管专注于膀胱和泌尿系统的科学家们传统上与研究脊髓和大脑的科学家们分开工作，但这些长期孤立的领域开始联系起来并进行合作，将大脑-膀胱之谜的更多部分联系起来。例如，米克尔最近与一家神经影像学实验室合作，该实验室将帮助他观察小鼠大脑对尿路上皮细胞的光遗传学刺激的反应。
“过去，我们从未关注过大脑，”瓦伦蒂诺说。但她表示，新的研究“让我们能够更多地思考这些其他靶点。”
本文最初发表于 Knowable Magazine，这是一个独立的、来自《年鉴评论》的新闻报道。注册 时事通讯。
