本文最初刊登于 Undark。
2021年10月，世界卫生组织首次批准疟疾疫苗时，被广泛誉为一个里程碑。“这是一个历史性的时刻，”世卫组织总干事谭德塞·阿德哈诺姆·盖布雷耶苏斯当月在一份声明中表示。
这款名为RTS,S的疫苗承诺，能够使完全接种疫苗的儿童严重疟疾发病率降低30%。2020年，一个研究团队估计，根据实施情况的不同，该疫苗每年可以预防300万至1000万例疟疾病例，并挽救1.4万至5.1万名幼儿的生命。
然而，这些赞誉常常忽略了一个事实，即这款开创性疫苗的核心成分实际上已经问世近35年了——而且研究人员早在1990年代末就知道，这种配方可能在预防疟疾方面具有一定的有效性。
在新冠肺炎疫苗问世不到一年时间就获得开发和批准的背景下，疟疾疫苗的漫长研发过程引出了一个问题：为何这种导致全球大量死亡的疾病的疫苗如此之久才问世？据参与RTS,S研发的研究人员称，原因在于开发针对一种难以缠绕的寄生虫的疫苗的挑战——以及疟疾研究长期以来缺乏紧迫感和资金支持，这在研究试验的每个环节都阻碍了其后勤工作。
PATH（一家非营利性全球卫生组织）疟疾疫苗倡议项目主任Ashley Birkett说：“受疟疾影响的人群‘不是欧洲人，不是澳大利亚人，而是贫穷的非洲儿童’。‘不幸的是，我认为我们必须承认，这是紧迫感缺乏的部分原因。’”
研究人员自1960年代末以来一直在寻找疟疾疫苗。1980年，他们鉴定出一种在寄生虫表面大量存在的蛋白质，称为子孢子蛋白，并意识到针对这种蛋白质的疫苗可能可以提供免疫。1984年，在美国政府研究人员测序了该蛋白质的基因后，军方要求他们开发一种疟疾疫苗以保护海外部队。然后，政府官员委托当时的史克必成公司（现为制药巨头葛兰素史克的前身）提供协助。
专家回忆说，这项工作极具挑战性。疟疾寄生虫的生命周期极其复杂，一旦进入人体，至少有三个不同的阶段，而且“在进化过程中，在生命周期中，它实际上在‘更换服装’，”GSK全球健康疫苗项目科学事务总监Lode Schuerman说。任何针对特定阶段开发的疫苗都必须在该阶段阻止感染，如果寄生虫已经发展到下一阶段，则无效。此外，研究人员今天用来加速疫苗开发的许多基本工具当时还不存在。
基于子孢子蛋白的十几种疫苗尝试均告失败。RTS,S是例外。在1980年代末和1990年代初，该团队攻克了各种技术难题，1998年在冈比亚进行的一项涉及250名男性的试验发现，该疫苗可预防34%的感染。
“这确实是RTS,S的开端，”伦敦卫生与热带医学学院的传染病专家、参与了冈比亚试验的Brian Greenwood说。
尽管如此，Greenwood回忆道，对这种疫苗的关注更多是源于学术兴趣而非医学上的紧迫感——至少对普通公众而言是如此，而非美国军队。“我认为当时没有任何推动力。参与者大多是学者，对免疫学感兴趣，”他说。“它不被视为公共卫生问题。”
而且，参与疫苗开发的人士告诉Undark，这种有前景的疫苗即将遇到一系列全新的问题：为没有商业市场的疫苗进行测试所带来的无数困境。
1999年，当时在沃尔特·里德陆军研究所工作的疫苗学家Ripley Ballou前往欧洲会见GSK的高管。“我当时还在军中，”他回忆道，“我们穿着军装在比利时会面。”在铺着长桌的会议室里，Ballou和他的GSK同事们坐下来，展示了他们在冈比亚试验中的发现。“这项研究让我们看到了希望，说‘你知道，这里正在发生一些事情，我们认为真的需要将其推向下一步。’”下一步将是在最可能受益的群体——儿童身上进行试验。
GSK同意继续推进——前提是Ballou及其同事能够从合作组织获得额外的资金。该项目面临高风险，即使成功，GSK也能预期的经济回报却很少。美国军方也不再对RTS,S感兴趣，他们不相信其功效足以保护部队。
相反，为这项工作提供资金的合作组织却是PATH的疟疾疫苗倡议项目，该项目于前一年通过比尔及梅琳达·盖茨基金会的拨款成立。
“鉴于全球对疫苗的态度，确保我们排除任何潜在的安全隐患至关重要，”Wongani Nyangulu说。
随着疫苗制造商开始在非洲国家开展试验，他们很快意识到，测试疫苗的任务远非易事。Ballou说，存在很多后勤问题。“我们不得不去，有时是一个空荡荡的建筑，只是一个水泥壳，而我们必须把它变成一个实验室，”他回忆道。“这需要时间，需要钱。”
这些试验的目标是婴幼儿，因此一期和二期试验（考察疫苗的安全性和有效性）必须首先在成人、然后是年龄稍大的儿童、最后是幼儿身上进行——为每个年龄组优化剂量以减少副作用，然后再进行下一步。“整个过程耗时约10年，”Greenwood说。
二期试验结果令人鼓舞——在第三剂接种后的几个月里，与对照组相比，婴儿的感染率降低了65.9%——这促成了2009年开始的大规模三期试验。Ballou表示，试验设计有一个陡峭的学习曲线，“此前从未有人进行过如此大规模的疟疾疫苗试验。”
三期试验于2009年至2014年在七个撒哈拉以南非洲国家进行。共招募了15,000多名儿童。结果很有希望——以至于GSK已经开始准备该疫苗的生产设施，Schuerman说。
然而，2015年10月，世界卫生组织对三期试验数据的审查发现，接种组的脑膜炎发病率高于对照组，并且接种疫苗的女孩死亡率更高，尽管是否与疫苗有关尚不清楚。为了解决这些问题并在更广泛的现实环境中测试疫苗，世卫组织要求进行更大规模的试验。多位科学家表示，这一公告来得毫无预兆。“我们不得不关闭并暂停整个生产环节，”Schuerman说。他补充说，相反，疫苗团队再次被赋予了缓慢设立临床试验的任务：寻求资金、选择实施国家以及聘请人员进行试验。
如今，大多数研究人员都同意，额外的研究是值得的。“鉴于全球对疫苗的态度，确保我们排除任何潜在的安全隐患至关重要，”马达加斯加南部一个四期研究点的负责人、医生Wongani Nyangulu说。
试验历时四年才启动。最终，加纳、马拉维和肯尼亚的90万名儿童接种了疫苗。在审查了结果后，世卫组织于2021年10月建议在疟疾中高传播地区广泛使用该疫苗。12月，为贫困国家疫苗提供资金和分发疫苗的全球机构GAVI宣布将投资1.577亿美元用于RTS,S的推广。
在RTS,S首次进行有希望的试验二十多年后，它终于准备好广泛使用了。
到RTS,S获批时，另一种全球性杀手——新冠肺炎——的疫苗已经问世并获得世界各地的批准——这距离病毒出现不到两年时间。
这种明显的差异让一些撒哈拉以南非洲的研究人员感到沮丧。“如果疟疾疫苗的开发能够得到与新冠肺炎相同的精力投入和资源，那么疟疾就有可能被根除，”肯尼亚医学研究所的科学家Damaris Matoke-Muhia去年8月在一篇为全球发展网站SciDev.Net撰写的文章中写道。（她当时指出，疟疾在非洲大陆造成的死亡人数多于新冠肺炎。）
其他非洲研究人员也指出了这种差异。坦桑尼亚国家医学研究所的疟疾专家Deus Ishengoma指出，考虑到新冠肺炎，如果“世界现在对疟疾等疾病视而不见，那将是非常糟糕的”。他补充说，新冠肺炎疫苗的研发速度意味着“未来10年我们绝不会有不开发疟疾疫苗的理由或借口。”
其他专家则警告说，将这两种疫苗进行比较并不完全公平。“疟疾对疫苗来说是一个更容易的目标，”PATH的执行官Birkett说。他补充说，疟疾“可能比新冠肺炎复杂一个数量级”。几位专家表示，RTS,S的有效性也可能减缓了这一进程。Birkett说，抗疟疾药物和其他工具长期以来一直在帮助抵消疟疾的负担，因此与新冠肺炎相比，疫苗的优先性不同。
尽管如此，专家们表示，这种差异反映了长期以来致命疾病获得关注与否的模式。“主要是，当你试图开发一种没人愿意出钱购买的疫苗时，你就会面临这个问题，”Ballou说。
Deus Ishengoma表示，考虑到新冠肺炎，如果“世界现在对疟疾等疾病视而不见，那将是非常糟糕的”。
Birkett说，资金问题困扰了研发的每一步。“我们必须非常顺序地、一步一步地进行，生成数据，然后去筹集资金，设计方案。”几位专家担心，资金短缺也将阻碍RTS,S的推广。Ballou说，这是该疫苗项目目前面临的最大风险。根据全球健康智库Policy Cures Research的数据，疟疾疫苗的研发（尤其是临床开发）资金自2017年以来一直呈下降趋势，2020年下降了2100万美元，比前一年下降了15%显示。
然而，RTS,S的开发为下一代疟疾疫苗铺平了道路。牛津大学的R21疫苗在二期试验中显示出77%的有效性，很有可能成为下一个上市的疫苗。“他们将极大地受益于交付系统和监管机构，因为每个人都熟悉它们，”Greenwood说。尽管如此，Birkett说，R21可能不会改变游戏规则，因为它与RTS,S基于相同的基本配方，而且“到目前为止，所有数据显示它的效果将非常相似。”
2021年7月，联合开发了首款mRNA新冠肺炎疫苗的德国生物技术公司BioNTech也宣布计划利用相同技术开发疟疾疫苗，并计划于2022年进行临床试验。
下一批疫苗，如果它们被证明安全且更有效，上市时间应该会远远少于35年。“我非常有信心，”Birkett说，“下次我们可以更快。”
