

本文最初刊登于 Undark。
2021年10月,世界卫生组织首次批准疟疾疫苗时,被广泛誉为一个里程碑。“这是一个历史性的时刻,”世卫组织总干事谭德塞·阿德哈诺姆·盖布雷耶苏斯当月在一份声明中表示。
这款名为RTS,S的疫苗承诺,能够使完全接种疫苗的儿童严重疟疾发病率降低30%。2020年,一个研究团队估计,根据实施情况的不同,该疫苗每年可以预防300万至1000万例疟疾病例,并挽救1.4万至5.1万名幼儿的生命。
然而,这些赞誉常常忽略了一个事实,即这款开创性疫苗的核心成分实际上已经问世近35年了——而且研究人员早在1990年代末就知道,这种配方可能在预防疟疾方面具有一定的有效性。
在新冠肺炎疫苗问世不到一年时间就获得开发和批准的背景下,疟疾疫苗的漫长研发过程引出了一个问题:为何这种导致全球大量死亡的疾病的疫苗如此之久才问世?据参与RTS,S研发的研究人员称,原因在于开发针对一种难以缠绕的寄生虫的疫苗的挑战——以及疟疾研究长期以来缺乏紧迫感和资金支持,这在研究试验的每个环节都阻碍了其后勤工作。
PATH(一家非营利性全球卫生组织)疟疾疫苗倡议项目主任Ashley Birkett说:“受疟疾影响的人群‘不是欧洲人,不是澳大利亚人,而是贫穷的非洲儿童’。‘不幸的是,我认为我们必须承认,这是紧迫感缺乏的部分原因。’”
研究人员自1960年代末以来一直在寻找疟疾疫苗。1980年,他们鉴定出一种在寄生虫表面大量存在的蛋白质,称为子孢子蛋白,并意识到针对这种蛋白质的疫苗可能可以提供免疫。1984年,在美国政府研究人员测序了该蛋白质的基因后,军方要求他们开发一种疟疾疫苗以保护海外部队。然后,政府官员委托当时的史克必成公司(现为制药巨头葛兰素史克的前身)提供协助。
专家回忆说,这项工作极具挑战性。疟疾寄生虫的生命周期极其复杂,一旦进入人体,至少有三个不同的阶段,而且“在进化过程中,在生命周期中,它实际上在‘更换服装’,”GSK全球健康疫苗项目科学事务总监Lode Schuerman说。任何针对特定阶段开发的疫苗都必须在该阶段阻止感染,如果寄生虫已经发展到下一阶段,则无效。此外,研究人员今天用来加速疫苗开发的许多基本工具当时还不存在。
基于子孢子蛋白的十几种疫苗尝试均告失败。RTS,S是例外。在1980年代末和1990年代初,该团队攻克了各种技术难题,1998年在冈比亚进行的一项涉及250名男性的试验发现,该疫苗可预防34%的感染。
“这确实是RTS,S的开端,”伦敦卫生与热带医学学院的传染病专家、参与了冈比亚试验的Brian Greenwood说。
尽管如此,Greenwood回忆道,对这种疫苗的关注更多是源于学术兴趣而非医学上的紧迫感——至少对普通公众而言是如此,而非美国军队。“我认为当时没有任何推动力。参与者大多是学者,对免疫学感兴趣,”他说。“它不被视为公共卫生问题。”
而且,参与疫苗开发的人士告诉Undark,这种有前景的疫苗即将遇到一系列全新的问题:为没有商业市场的疫苗进行测试所带来的无数困境。
1999年,当时在沃尔特·里德陆军研究所工作的疫苗学家Ripley Ballou前往欧洲会见GSK的高管。“我当时还在军中,”他回忆道,“我们穿着军装在比利时会面。”在铺着长桌的会议室里,Ballou和他的GSK同事们坐下来,展示了他们在冈比亚试验中的发现。“这项研究让我们看到了希望,说‘你知道,这里正在发生一些事情,我们认为真的需要将其推向下一步。’”下一步将是在最可能受益的群体——儿童身上进行试验。
GSK同意继续推进——前提是Ballou及其同事能够从合作组织获得额外的资金。该项目面临高风险,即使成功,GSK也能预期的经济回报却很少。美国军方也不再对RTS,S感兴趣,他们不相信其功效足以保护部队。
相反,为这项工作提供资金的合作组织却是PATH的疟疾疫苗倡议项目,该项目于前一年通过比尔及梅琳达·盖茨基金会的拨款成立。
“鉴于全球对疫苗的态度,确保我们排除任何潜在的安全隐患至关重要,”Wongani Nyangulu说。
随着疫苗制造商开始在非洲国家开展试验,他们很快意识到,测试疫苗的任务远非易事。Ballou说,存在很多后勤问题。“我们不得不去,有时是一个空荡荡的建筑,只是一个水泥壳,而我们必须把它变成一个实验室,”他回忆道。“这需要时间,需要钱。”
这些试验的目标是婴幼儿,因此一期和二期试验(考察疫苗的安全性和有效性)必须首先在成人、然后是年龄稍大的儿童、最后是幼儿身上进行——为每个年龄组优化剂量以减少副作用,然后再进行下一步。“整个过程耗时约10年,”Greenwood说。
二期试验结果令人鼓舞——在第三剂接种后的几个月里,与对照组相比,婴儿的感染率降低了65.9%——这促成了2009年开始的大规模三期试验。Ballou表示,试验设计有一个陡峭的学习曲线,“此前从未有人进行过如此大规模的疟疾疫苗试验。”
三期试验于2009年至2014年在七个撒哈拉以南非洲国家进行。共招募了15,000多名儿童。结果很有希望——以至于GSK已经开始准备该疫苗的生产设施,Schuerman说。
然而,2015年10月,世界卫生组织对三期试验数据的审查发现,接种组的脑膜炎发病率高于对照组,并且接种疫苗的女孩死亡率更高,尽管是否与疫苗有关尚不清楚。为了解决这些问题并在更广泛的现实环境中测试疫苗,世卫组织要求进行更大规模的试验。多位科学家表示,这一公告来得毫无预兆。“我们不得不关闭并暂停整个生产环节,”Schuerman说。他补充说,相反,疫苗团队再次被赋予了缓慢设立临床试验的任务:寻求资金、选择实施国家以及聘请人员进行试验。
如今,大多数研究人员都同意,额外的研究是值得的。“鉴于全球对疫苗的态度,确保我们排除任何潜在的安全隐患至关重要,”马达加斯加南部一个四期研究点的负责人、医生Wongani Nyangulu说。
试验历时四年才启动。最终,加纳、马拉维和肯尼亚的90万名儿童接种了疫苗。在审查了结果后,世卫组织于2021年10月建议在疟疾中高传播地区广泛使用该疫苗。12月,为贫困国家疫苗提供资金和分发疫苗的全球机构GAVI宣布将投资1.577亿美元用于RTS,S的推广。
在RTS,S首次进行有希望的试验二十多年后,它终于准备好广泛使用了。
到RTS,S获批时,另一种全球性杀手——新冠肺炎——的疫苗已经问世并获得世界各地的批准——这距离病毒出现不到两年时间。
这种明显的差异让一些撒哈拉以南非洲的研究人员感到沮丧。“如果疟疾疫苗的开发能够得到与新冠肺炎相同的精力投入和资源,那么疟疾就有可能被根除,”肯尼亚医学研究所的科学家Damaris Matoke-Muhia去年8月在一篇为全球发展网站SciDev.Net撰写的文章中写道。(她当时指出,疟疾在非洲大陆造成的死亡人数多于新冠肺炎。)
其他非洲研究人员也指出了这种差异。坦桑尼亚国家医学研究所的疟疾专家Deus Ishengoma指出,考虑到新冠肺炎,如果“世界现在对疟疾等疾病视而不见,那将是非常糟糕的”。他补充说,新冠肺炎疫苗的研发速度意味着“未来10年我们绝不会有不开发疟疾疫苗的理由或借口。”
其他专家则警告说,将这两种疫苗进行比较并不完全公平。“疟疾对疫苗来说是一个更容易的目标,”PATH的执行官Birkett说。他补充说,疟疾“可能比新冠肺炎复杂一个数量级”。几位专家表示,RTS,S的有效性也可能减缓了这一进程。Birkett说,抗疟疾药物和其他工具长期以来一直在帮助抵消疟疾的负担,因此与新冠肺炎相比,疫苗的优先性不同。
尽管如此,专家们表示,这种差异反映了长期以来致命疾病获得关注与否的模式。“主要是,当你试图开发一种没人愿意出钱购买的疫苗时,你就会面临这个问题,”Ballou说。
Deus Ishengoma表示,考虑到新冠肺炎,如果“世界现在对疟疾等疾病视而不见,那将是非常糟糕的”。
Birkett说,资金问题困扰了研发的每一步。“我们必须非常顺序地、一步一步地进行,生成数据,然后去筹集资金,设计方案。”几位专家担心,资金短缺也将阻碍RTS,S的推广。Ballou说,这是该疫苗项目目前面临的最大风险。根据全球健康智库Policy Cures Research的数据,疟疾疫苗的研发(尤其是临床开发)资金自2017年以来一直呈下降趋势,2020年下降了2100万美元,比前一年下降了15%显示。
然而,RTS,S的开发为下一代疟疾疫苗铺平了道路。牛津大学的R21疫苗在二期试验中显示出77%的有效性,很有可能成为下一个上市的疫苗。“他们将极大地受益于交付系统和监管机构,因为每个人都熟悉它们,”Greenwood说。尽管如此,Birkett说,R21可能不会改变游戏规则,因为它与RTS,S基于相同的基本配方,而且“到目前为止,所有数据显示它的效果将非常相似。”
2021年7月,联合开发了首款mRNA新冠肺炎疫苗的德国生物技术公司BioNTech也宣布计划利用相同技术开发疟疾疫苗,并计划于2022年进行临床试验。
下一批疫苗,如果它们被证明安全且更有效,上市时间应该会远远少于35年。“我非常有信心,”Birkett说,“下次我们可以更快。”