如果墨西哥钝口螈失去一条腿，它就会长出一条新腿——包括一个功能齐全的脚和所有四根脚趾。在短短几周或几个月内，骨骼、肌肉、皮肤和神经就会以与失去的肢体完全相同的结构重新生长。这种濒临灭绝的水生墨西哥蝾螈是再生的专家，展示了许多其他两栖动物、爬行动物和鱼类所共有的能力。但这些冷血生物是如何做到的呢？
“有些物种可以再生肢体，而有些则不能，这是生物学中最古老的谜团之一，”东北大学的发育生物学家 James Monaghan 说。亚里士多德在 2400 多年前就曾注意到蜥蜴可以再生它们的尾巴，这是该现象最早的已知书面观察之一。自 18 世纪以来，研究再生的部分生物学家一直在努力寻找解开这个谜团的解决方案，希望能借此开发出能帮助人类身体更像墨西哥钝口螈的医疗疗法。这听起来可能像科幻小说，但 Monaghan 和他领域里的其他人坚信，人们有一天可能能够修复截肢后的完整手臂和腿。经历了这么长时间，科学家们正在越来越接近。
古老生物学谜团的新发现
Monaghan 和一个再生研究团队发现了一个关键的分子通路，该通路有助于再生过程中的肢体定位，确保墨西哥钝口螈的细胞知道如何以与以前相同的排列方式组装自己。利用经过基因编辑、会发光的蝾螈，科学家们解析了视黄酸（维生素 A 的一种形式，也是痤疮药物异维A酸（俗称 Accutane）的活性成分）的重要作用。根据 6 月 10 日发表在《自然·通讯》杂志上的研究，视黄酸在发育中的替代肢体梯度上的浓度决定了墨西哥钝口螈的脚、关节和腿段的去向。这些浓度由新研究中确定的一个蛋白质严格控制，该蛋白质反过来又会对一系列其他基因产生连锁反应。
“这确实是长期以来一直困扰着发育和再生生物学家的一个问题：再生组织如何知道并制作出精确缺失部分的蓝图？”马萨诸塞大学波士顿分校的发育生物学家 Catherine McCusker 告诉《流行科学》，她并未参与这项新研究。
她表示，这些发现“令人兴奋”，因为它们表明即使是蝾螈组织中自然存在的低浓度视黄酸也能对肢体形成产生重大影响。以前的研究已经考察了维生素 A 附近分子的作用，但通常是在人为的高剂量下进行的。新研究证明了视黄酸在正常浓度下的相关性。McCusker 说，通过确定视黄酸的调控方式以及该化合物在分子级联中的后续影响，Monaghan 及其同事已经“弄清楚了再生过程中的一个相当靠上的部分”。
她表示，了解这些初始步骤是解读其余过程的重要组成部分。一旦我们了解了触发再生的完整化学和遗传序列，生物医学应用就会变得更加可行。
McCusker 说：“我真的认为我们将能够弄清楚如何再生人类肢体。我认为这只是时间问题。”她指出，在此过程中，这些发现可以增强我们治疗癌症的能力，癌症的行为可能与再生组织类似，或者增强伤口和烧伤的愈合能力。
突变和会发光的蝾螈
Monaghan 和他的同事们通过首先评估蝾螈肢体中蛋白质表达和视黄酸浓度的模式，开始了他们的发现之路。他们使用了基因改造的墨西哥钝口螈，这些蝾螈表达在目标化合物存在时会发出荧光的蛋白质，因此他们可以在显微镜下轻松地可视化这些分子在组织中的存在位置。然后，他们使用药物来抑制天然存在的视黄酸水平，并观察了其对再生肢体的影响。最后，他们培育出一系列缺乏该链中一个基因的突变蝾螈，以查明哪些改变会导致哪些肢体畸形。
根据这项新研究，他们发现较高的视黄酸浓度会指示墨西哥钝口螈的身体继续生长肢体长度，而较低的浓度则发出信号表明是时候长出脚了。视黄酸过量，肢体可能会再生得畸形且过长，出现正常腿中不存在的节段和关节，从而阻碍墨西哥钝口螈的轻松移动。特别是有一种蛋白质对于设定正确的视黄酸浓度最为重要。
Monaghan 说：“我们发现，本质上是一种名为 CYP26b1 的单一酶，它控制着再生的组织量。”CYP26b1 会分解视黄酸，因此当制造该蛋白质的基因被激活时，视黄酸浓度会下降，从而为脚和脚趾的形成创造条件。
至少有另外三种对肢体定位和骨骼形成至关重要的基因似乎受到视黄酸浓度的直接控制。因此，当视黄酸浓度异常时，这些基因的表达也会异常。由此产生的肢体会出现节段缩短、重复节段、骨骼发育受限以及其他畸形。
肢体再生的光明前景
根据他们的观察，Monaghan 提出视黄酸可以作为“诱导再生”的工具。他说，“再生可能没有万能药”，但他补充说，许多谜题似乎都与视黄酸的存在或缺失有关。“它之前在神经中枢系统和脊髓中显示出诱导再生的潜力。用它来诱导肢体组织再生也并非不可能。”
视黄酸不仅仅在墨西哥钝口螈体内产生。它是一种普遍的生物化合物，在各种动物物种中产生，并在体内发挥多种作用。在人类胚胎发育中，视黄酸通路有助于绘制我们的身体方向图，促使头部长在肩膀上而不是尾巴。这就是为什么如果在怀孕期间服用异维A酸会导致严重的出生缺陷——因为所有这些过量的视黄酸都会破坏正常的发育蓝图。
然而，视黄酸并不是人类和两栖动物之间唯一的值得注意的共同因素。事实上，在墨西哥钝口螈肢体再生过程中被识别出来的大多数基因也存在于我们自己的 DNA 中。不同之处似乎在于成熟后这些基因机制的可及性。Monaghan 说，墨西哥钝口螈有一种非凡的能力，可以在需要时激活这些发育基因。
要完全理解这一点以及为什么会这样，并深入探究再生能力的核心，还需要更多的研究，但其含义是，诱导人类肢体再生可能比听起来容易。
他说：“我们可能不需要开启或关闭数千个基因，或者敲除数千个基因。可能只需要触发细胞重编程，使其进入胚胎状态。”
而且已经有很多研究正在进行中。包括 McCusker 在内的其他科学家在试图解锁肢体再生方面也取得了重大进展。她的实验室在 4 月份发表了一项研究，发现了肢体侧向映射中的关键机制——即腿的顶部和底部如何分化和生长。上个月，来自奥地利科学家的另一项重要研究确定了参与位置记忆的基因反馈循环，这有助于墨西哥钝口螈组织追踪丢失肢体曾经的位置以及它们应该如何构建。
尽管如此，人类截肢者能够恢复肢体可能还需要数十年的时间。McCusker 说，目前，主要发现仍属于基础科学的范畴。要实现增强人类再生能力的最终目标，将继续需要“巨大的投资和一点信任”。但她表示，我们今天拥有的每一种医疗治疗都是以这些基本构件为基础建立起来的。
“我们需要记住，要继续投资于这些基础生物学研究。”否则，一个更具韧性的未来的愿景，即人们的四肢可以从严重伤害中恢复过来，将仍然遥不可及。
