本文最初发表于 Knowable Magazine。
2024年7月一个下雨天，Tim Bliss和Terje Lømo心情极佳，一边吃早午餐一边开心地聊天、开玩笑，时不时地拍桌子强调观点。他们在挪威奥斯陆附近的Lømo家中见面，是为了撰写有关已故神经科学家Per Andersen的文章，Per Andersen是他们50多年前进行开创性实验的实验室的负责人。
两人仅在1973年共同撰写了一篇研究论文，但这项工作现在被认为是 学习和记忆研究的转折点。该论文发表在《生理学杂志》(Journal of Physiology)上，首次证明了当一个 神经元——一个接收和发送信号的神经系统细胞——足够频繁地向另一个神经元发出信号时，第二个神经元将对后续的新信号做出更强的反应，这种反应不仅仅持续几秒钟或几分钟，而是可持续数小时**。
要完全理解他们研究的意义还需要几十年，但Bliss和Lømo发现了一个重大的现象：长时程增强效应（long-term potentiation，简称LTP）。研究人员现在知道，LTP是大脑学习和记忆能力的基础。如今，科学家们一致认为，LTP在增强神经连接或 突触——使大脑能够根据经验进行调整——方面起着重要作用。越来越多的证据表明，LTP也可能与各种问题密切相关，包括记忆缺陷和疼痛障碍。
Bliss和Lømo再也没有一起写过研究文章。事实上，他们很快就停止了对LTP的研究——Bliss停止了大约十年，Lømo则一直持续到他生命的尽头。尽管研究人员知道他们发现了一些重要的东西，但Bliss说，起初这篇论文“并没有引起轰动”。
到了20世纪70年代初，神经科学家 Eric Kandel 已经证明，至少在某些海蛞蝓物种中，一些简单的学习形式可以用突触的化学变化来解释。但科学家们还不知道这些发现是否适用于哺乳动物，或者它们是否能解释更复杂、更持久的学习类型，例如可能持续多年的记忆形成。
记忆的起源
Lømo最初发现LTP时，他其实在寻找别的东西。他在奥斯陆研究大脑的一个区域，即海马体，一些证据表明海马体对哺乳动物储存记忆至关重要。Lømo想知道，重复的电脉冲（大致模拟神经信号）是否会使海马体神经元对后续的刺激更加敏感，正如之前的研究表明的那样。为了找出答案，他向活体兔子中的神经元输送了定时脉冲电流。令他惊讶的是，这些细胞的反应增强了，有时持续时间超过几分钟。但这些长期的影响研究起来非常耗时，他还有很多其他工作要做。
但这时，英国神经科学家Tim Bliss来到了奥斯陆。在他还在加拿大麦吉尔大学攻读博士学位期间，他曾徒劳地试图在猫的大脑中找到类似的现象。因此，当他得知Lømo令人着迷的发现时，他说服他每周腾出一天的空闲时间来进一步探索。
他们使用示波器，示波器将神经元的电反应显示为波形。他们会为每一次反应拍照以供日后分析，这使他们能够比较一个未受干扰的神经元和一个经常受到刺激的神经元的活动。
照片在他们工作的心脏地带——奥斯陆神经生理学研究所——显影，然后挂在楼梯间晾干，从顶楼一直垂到地下室。之后，他们会坐在灯箱旁，使用印有毫米大小方格的纸来测量和比较他们拍摄的反应的大小。
来源：TIM VERNIMMEN
结果是明确的：在几次短暂的高频刺激后，振荡变得更加明显，持续长达10小时，表明兔海马体中的神经元反应更强——这种持久的变化后来被称为长时程增强效应。这看起来很像许多科学家怀疑是学习和记忆根源的活动。
Lømo说：“哦，太棒了。”Bliss补充道：“我们非常兴奋。”但Bliss和Lømo还没有准备好发表：首先，他们想更好地理解他们的发现。因此，当他们都搬到伦敦在不同的机构工作时，他们继续在那里每周见面。然而，令他们沮丧的是，他们无法重现最初的结果。当Lømo于1971年回到奥斯陆，试图在原来的实验室再次尝试时，实验在那里也不奏效了。
经过多年的思考，他们现在一致认为，在第二系列实验中使用的兔子很可能受到了压力。Lømo说，现在已知压力会增强海马体某些部分的长时程增强效应，但会抑制其他部分，包括Lømo和Bliss测量神经元活动的区域。
重现他们早期的结果非常困难，以至于Lømo决定继续前进，转而研究 神经元如何与肌肉相互作用。与此同时，Bliss在对实验中未镇静、但清醒并植入电极的兔子进行LTP研究方面取得了一些成功。这项工作的合作者 Tony Gardner-Medwin 是推动这两项研究在1973年并列发表的关键人物。经过多年的拖延，Bliss和Lømo最终发表了他们的文章。
学习机制
马萨诸塞州理工学院的神经科学家 Mark Bear 说，Bliss和Lømo早期发现的现象“并没有真正吸引到它现在所享有的关注度。”Bear补充道，在他1979年上研究生时，LTP“还没有出现在教科书中”。但少数研究人员对此感到好奇。
到了20世纪80年代初，几项技术进步使得LTP的研究更加可行。例如，利用可以在大脑外存活的海马体切片，研究人员可以使用药物来阻断或激活突触上的不同蛋白质，以了解这对LTP有何影响。
这种方法揭示了位于神经元外、负责跨膜传递信号的两种受体——AMPA和NMDA受体——对于LTP的发生至关重要，这些受体以研究人员用来激活它们的人工分子命名。这项工作还表明，在许多海马体突触中，释放谷氨酸分子是产生LTP的关键步骤。
一旦这些关键分子被确定，科学家们就开始测试阻断或增强LTP是否会影响实验动物的学习。例如，在一系列重要的20世纪80年代进行的实验中，神经科学家 Richard Morris 发现，给大鼠服用一种阻断NMDA受体的药物会损害它们学习如何导航迷宫的能力，而未处理的正常大鼠可以轻松地学会——并且在未处理的啮齿动物学习时，海马体中会发生类似LTP的突触变化。
然而，引起和维持LTP的分子事件顺序，以及关键变化是发生在发送信号的神经元还是接收细胞中，仍然不清楚。随之而来的是争议。Bliss说：“大牌明星进入了该领域。”Lømo补充道：“大牌明星关注的是大问题。”未参与争论的Bear仍然记得在冬季会议上与LTP研究人员在滑雪缆车上的谈话。他说，科学家们“在去山顶的路上互相诋毁，因为每个人对正在发生的事情都有不同的看法。”
海马体连接
最终，双方的观点都被证明是正确的。LTP发生在接收神经元中，但在大多数情况下，发送神经元很快也会发生变化。除了例外情况，这就是在重复使用的突触中通常发生的情况，至少在海马体中一个被充分研究的区域——CA1区域是这样，它参与空间记忆的形成和提取。
首先，发送神经元在两个神经元之间的突触中释放谷氨酸。接下来，谷氨酸分子与接收神经元表面的AMPA受体结合。当谷氨酸与AMPA受体结合时，受体形状会发生变化，打开膜上的通道，允许钠离子流入细胞。
这种钠离子流入会减小神经元膜的 电位差，使细胞内部相对于外部变得不那么负——这个过程称为去极化。此时，LTP还没有发生。但是，如果谷氨酸释放和AMPA受体激活在一定时间内足够频繁地发生——在实验中，每秒100次通常用于引起LTP——那么由此产生的去极化将导致接收细胞表面另一个重要受体——NMDA受体——打开自己的通道。
这使得钙离子流入，从而启动一系列事件，导致接收神经元表面AMPA受体的数量增加。与此同时，发送神经元会增加其表面附近储存的谷氨酸量。这种组合——发送神经元释放更多的谷氨酸，接收神经元拥有更多的AMPA受体——导致发送和接收神经元之间的连接增强，这种增强可以持续数小时、数天甚至数月。这就是科学家们所说的LTP。
突触学习
关于LTP在学习和记忆中的作用，许多问题仍然存在——尤其是在人类身上，因为人类比兔子和老鼠更难研究。但Bliss和Lømo在1973年的研究引发了一个专门研究LTP机制的完整研究领域。
例如，在Bliss和Lømo在20世纪70年代公布他们的发现后不久，该领域的先驱之一，已故神经科学家 Eva Fifková 在科罗拉多大学开始用电子显微镜研究LTP，电子显微镜使用电子束来产生物体的高放大图像。德克萨斯大学奥斯汀分校的神经科学家 Kristen Harris 解释说：“她会在诱导LTP后迅速冷冻大脑，然后将其切片，拍摄照片，并将它们印在纸上。”
Fifková对神经元表面覆盖的微小树状突起上的棘状结构感兴趣，这些结构使得神经元能够接收其他细胞的信号。这些所谓的树突棘具有各种形状，从蘑菇状到刺状，它们负责在神经元之间形成新的连接。
通过从照片中剪下棘状结构并称量由此产生的纸片，Fifková能够比较参与LTP的棘状结构与未参与棘状结构的大小。她发现LTP使棘状结构明显增大。Harris说，下一个合乎逻辑的问题——为什么？——“启发了我整个职业生涯。”“我从那时起一直在研究这个问题。”
通过创建 数字化的三维重构 的树突棘，Harris和她的同事们已经证实，LTP确实会导致树突棘的生长。这种生长很重要，因为它在细胞内为维持LTP所需的复杂生化机制创造了空间。
突触通常位于距离神经元大部分蛋白质制造发生的中心区域数百微米之外。维持LTP需要组装新的局部工厂，这些工厂可以构建维持LTP所需的蛋白质，例如AMPA受体。Harris解释说，生产和组装生长和增强突触所需的许多分子需要时间，这可能解释了为什么我们能从反复接触的事物中获得最佳学习效果，最好是间隔一段时间。“每一次重复，连接都会变得更强。”
虽然Harris等研究人员试图理解LTP精确的分子机制，但其他人则继续将这项基础研究与动物的学习和记忆联系起来。例如，Bear和他在MIT的团队是第一个证明LTP参与小鼠恐惧记忆形成的人。在2006年的一项实验中，他们训练小鼠避开一个它们曾受到电击的黑暗区域。同时，他们使用电极记录海马体中的神经元如何反应。Bear说：“果然，出现了LTP：学习后，啮齿动物的神经元行为与海马体切片中经历LTP的神经元相似。”
学习的代价
了解LTP如何导致恐惧和痛苦的记忆，可以阐明焦虑症和慢性疼痛的原因——并可能指向更好的治疗方法。疼痛对于动物的生存至关重要，它是身体受到伤害的信号。多伦多病童医院的神经科学家 Michael Salter 说：“这是一种学习经历。“我们把手放在炉子上，然后想：‘哎哟，我以后不能再这样做了。’”
在过去的几十年里，研究人员发现LTP不仅限于海马体，还存在于大脑的其他区域，例如处理恐惧的杏仁核，以及负责感知和推理的脑皮层。Salter补充说，尽管机制有所不同，LTP也可以发生在神经系统的其他部分，包括脊髓。“许多疼痛领域的研究者”他说，“会认为，某些大脑区域甚至脊髓中的LTP可能与慢性疼痛有关。”尽管他补充说，它不是“教科书式的LTP”，“在脊髓中，肯定是增强作用，而且NMDA受体肯定参与其中。”
据科学家所知，某些形式的LTP可以在中枢神经系统中大多数突触中发生。Salter认为，在某些情况下，当疼痛变得慢性时，可能是由疼痛传导神经元中的LTP引起的——这种疼痛不再具有保护性的原始功能。目前正在寻找一种方法来消除慢性疼痛，同时不麻痹我们安全所需的保护性疼痛。尽管如此，考虑到NMDA受体在协调全身神经元活动中的广泛作用，干预是困难的。例如，麻醉剂 氯胺酮 会阻断NMDA受体，但可能产生严重的副作用。人们希望找到靶向NMDA受体不同部分的新方法能够带来更精确的治疗。
其他科学家正在思考如何利用我们对LTP的理解来恢复或保持痴呆症患者的记忆，减轻焦虑，甚至增强我们所有人的学习能力。然而，Lømo说，由于LTP在如此多的不同行为中的中心作用，治疗需要经过仔细的测试，而且细节决定成败。“我预计任何真正具体的治疗方法都还需要很长时间。”
Salter说，例如，失智症中令人困扰的记忆丧失问题，可能需要更好地理解我们生活所依赖的记忆类型，以及LTP如何影响它们。“LTP在编码这些记忆的精确突触是什么？我认为我们还没有回答这个问题，但我认为这是我们可以努力的目标。”
Bliss也同意。“大量证据表明，LTP是记忆储存生理学中的核心。但要做好最后的润色则是一个持续的研究过程。”
本文最初发布于 Knowable Magazine，这是一个来自《年鉴评论》的独立新闻项目。订阅通讯。
