癌细胞如何扩散到新组织并扎根

这篇文章最初发表在 Knowable Magazine 上。

早在2014年，一位晚期癌症患者的生活，将 Adrienne Boire 的科学研究推向了一个全新的方向。这种癌症始于乳腺，已经扩散到患者的脊髓液中，使得这位中年两位孩子的母亲无法行走。“这是什么时候发生的？”她从病床上问道。“为什么癌细胞会生长在那里？”

确实，为什么会这样？为什么癌细胞会转移到离它们诞生之地很远的脊髓液中，又如何能在如此缺乏营养的液体中茁壮成长？

位于纽约斯隆凯特琳癌症中心的内科医生兼科学家 Boire 决定，这些问题值得回答。

答案迫在眉睫，因为 Boire 患者所遭遇的情况正发生在越来越多的癌症患者身上。随着对早期、即原发性肿瘤治疗能力的提高，人们在癌症的早期阶段幸存下来，但多年或几十年后，当癌症不知何故在新的组织（如大脑、肺部或骨骼）中重新定居时，又会复发。这就是转移性癌症，它是主要的致死原因——虽然确切数字稀少，但有一半到绝大多数的癌症死亡被归因于转移。为人们提供更多选择和希望，意味着要理解这些癌症是如何成功转移和重新定植的。

转移的普遍性掩盖了癌细胞为实现这一目标所必须经历的艰辛旅程。例如，起源于乳腺的细胞，非常适应在那里生存：摄取可用的脂肪酸，抵御局部威胁，并在实体瘤中生长。如果它成功地逃逸到血液中，它会发现自己以高达每秒40厘米的速度在血液中飞驰，血液的剪切力足以将其撕裂。如果它能幸存下来，并到达新的组织——比如大脑或脊髓液——那里的环境又完全不同了。它习惯的食物可能不存在；免疫细胞或其他新的环境分子可能会攻击。一个细胞要完成这次旅程，然后适应新环境，这确实是一项艰巨的任务。

“这并不容易，也不是微不足道的事，”佛罗里达州坦帕市莫菲特癌症中心的癌症生物学家 Ana Gomes 说。“这违背了这些细胞的本性。”

难怪，尽管肿瘤会定期脱落细胞，但大多数逃逸的细胞要么死亡，要么衰弱，无法成功建立转移。“我个人认为转移是一种意外，”麻省理工学院科赫综合癌症研究所所长、内科医生兼科学家 Matthew Vander Heiden 说。“效率非常、非常低。”

少数能够完成这一史诗般壮举的细胞，在摄取营养和处理周围分子方面具有很强的适应性和灵活性。它们可能会调整其生物化学来躲避局部危险，或在稀疏的环境中获取所需的燃料。有些甚至会提前发出信号，改造它们将要着陆的器官，创造一个舒适的巢穴，并备好食物，以便它们到来时可以使用。“代谢变化有助于这些细胞应对所有这些挑战，”西班牙塞维利亚安达卢西亚分子生物学和再生医学中心生物医学研究员 Patricia Altea-Manzano 说。

这些发现表明，由于转移性细胞与原发性肿瘤非常不同，它们可能容易受到新型疗法的攻击。总有一天，医生可能不必等到转移发生后才能阻断或减缓癌症的扩散：“这是一个巨大的机会，”Gomes 说。

新颖的适应

在代谢方面，家就是最好的地方：Vander Heiden 的团队发现，癌症在最初生长的组织中表现最好。当它们确实发生转移时，这些原发性肿瘤有偏好的目标部位——例如，前列腺癌倾向于转移到骨骼。

然而，一些细胞会落入一个它们极不可能适应的地方：某些部位，如脾脏和骨骼肌，似乎能抵抗转移，原因可能有很多。例如，肌肉细胞消耗大量能量，导致其线粒体释放大量能量处理的副产物：如过氧化氢等活性氧。这些强氧化性分子有毒，但局部肌肉细胞可以处理它们。然而，尽管有大量的肿瘤细胞通过丰富供应血液到达骨骼肌，但它们在那里很少能扎根，研究人员怀疑是这些活性氧分子阻碍了它们。

但适应其他新的环境是可能的，正如 Vander Heiden 发现的那样，当他的团队将人类乳腺癌细胞植入小鼠的乳腺脂肪或大脑中时。尽管大脑缺乏乳腺癌细胞习惯的脂肪构建块——脂肪酸，但当这些细胞被植入大脑时，它们会调整为制造自己的脂肪酸。

科学家们随后用一种阻断脂肪酸合成的药物治疗小鼠，大脑中的癌细胞生长速度减半（乳腺脂肪中的乳腺癌细胞继续不受影响地生长）。Vander Heiden 已经为一些正在探索这种方法作为治疗手段的初创公司做过咨询。

有时，肿瘤甚至可以为它们的到来“教育”一个外来部位，这个过程被一些研究人员称为“转移微环境的教育”。癌症不仅会脱落细胞，还会将激素、DNA和被称为囊泡的微小脂肪气泡释放到血液和淋巴中。这些气泡可能含有化学信号，当这些信号或其他信号到达远处器官时，它们可以根据肿瘤细胞的规格重塑组织。Gomes 说，这种“教育”有助于转移性细胞在新地点茁壮成长。

即使是微生物也能参与其中：就结直肠癌而言，肠道中的细菌会教会肝脏接受转移性癌细胞。肠道细菌会感染肠道肿瘤，然后突破通常将肠道内容物与身体其他部分隔离开来的多层屏障。然后，细菌可以进入肝脏，在那里引起器官的炎症。这会创造一个有利于肿瘤生长的环境，以便晚到的癌细胞能够在此安顿下来。

脂肪酸的联系

Altea-Manzano 在比利时 VIB-KU Leuven 癌症生物学中心癌症生物学家 Sarah-Maria Fendt 的研究期间研究了这种预激活过程。在这种情况下，是肺部被其他地方的肿瘤预先激活。正如 Vander Heiden 在乳腺癌转移到大脑的实验中所观察到的那样，脂肪酸的获取是一个关键因素——特别是脂肪酸棕榈酸酯，它的功能包括作为能量来源和细胞膜的组成部分。

肺部已经富含一种富含脂肪的物质——表面活性剂，它覆盖在肺部内部，防止组织塌陷。当研究人员给小鼠喂食高脂饮食时，肺部棕榈酸酯和其他脂肪酸的水平会升高。当研究人员将小鼠的乳腺癌细胞注入这些小鼠的血液中时，高脂饮食导致肺部转移增加了两倍多。

为了检查肿瘤细胞是否分泌了某种物质来预激活肺部以容纳它们，Altea-Manzano 和同事们在培养皿中培养了小鼠乳腺肿瘤的组织，然后收集了含有所有细胞分泌物的液体。当他们将这种无细胞的“汤”注入小鼠时，它提高了肺部棕榈酸酯的水平；如果他们还注入了癌细胞，这种治疗会增加了那些癌细胞的肺部转移水平。实验室培养的癌细胞制造的某种成分正在向肺部传递一个信息：多制造棕榈酸酯。（科学家们仍然不确定这种信号物质是什么。）

结果是，如果乳腺癌细胞落在肺部，它会发现一种脂肪丰富、现成的食物可供享用。然而，要充分利用新菜单，新到达的乳腺癌细胞必须改变其细胞化学。它通过改变其线粒体来做到这一点，使其能够吸收更多的棕榈酸酯。在小鼠实验中，阻断这种改变会干扰转移，无论棕榈酸酯的含量如何。Altea-Manzano 推测，这可能在人类患者身上也一样，她与 Fendt 等人共同撰写了一篇关于可能促进或阻止转移的代谢变化的讨论，发表在2024年的《癌症生物学年度回顾》上。

了解敌人

除了富含脂肪的部位（如肺部）外，癌细胞还能适应令人惊讶的严峻环境，例如大脑和脊髓周围脊髓液这片贫瘠的荒原。

身体上大多数肿瘤起源的部位都富含营养：脂肪、氨基酸、氧气、金属——所有快速生长的细胞所需的一切食物。相比之下，“大脑就像一个代谢上的公主，”Boire 说。“它只喜欢葡萄糖。”

不仅食物稀少，癌细胞还会发现自己被神经系统的支持细胞和 residente 免疫细胞包围，这两者都会喷出抗肿瘤药物。

Boire 的工作重点是脊髓液。这是一种不含许多营养物质的清澈液体，然而，大约有5%到10%的实体瘤患者会发生脊髓液转移，并且通常在几个月内就会死亡。对 Boire 来说，这使得这种癌症“成为一个值得挑战的敌人……它完全是邪恶的。”

为了了解这种邪恶的细胞是如何生存的，Boire 和同事们检查了五名患者的转移细胞，这些患者的乳腺癌或肺癌已经侵入了脊髓液。这些细胞都提高了吸收铁的生化系统的水平，铁是产生能量和更多细胞部件的必需金属。作为该系统的一部分，细胞分泌一种名为脂质运载蛋白-2（lipocalin-2）的蛋白质，该蛋白质收集环境中稀缺的铁；作为另一部分，它们制造了一种名为脂质运载蛋白-2-铁转运蛋白的蛋白质，将脂质运载蛋白-2-铁复合物吸入细胞内。

在小鼠中进一步研究这一过程，Boire 的团队发现，癌细胞会增强其铁的吸收，以响应局部免疫细胞产生的炎症分子。然后，癌细胞吸收的铁如此之多，以至于免疫细胞无法满足自身对该金属的需求。“它们就像自助餐里的始作俑者，”Boire 说。“你知道这些人——他们会把你想吃的东西全拿走。”

为了让这些细胞“饿死”，研究人员用一种叫做去铁胺的分子来治疗小鼠，这种分子可以在脂质运载蛋白-2抓住铁之前将其夺走。果然，癌细胞中的铁含量下降了。此外，接受治疗的小鼠的存活时间几乎是未接受治疗的动物的两倍。

Boire 已经开始在几十名患有脊髓液转移性癌症的患者中测试去铁胺，并预计很快会公布结果。

她指出，这种治疗不是直接作用于癌细胞，而是改变其环境，使其无法满足自身需求。“这打开了一个思路——还有其他方法可以靶向癌细胞的生长，”她说。

压力点

除了食物，癌细胞在转移过程中还需要保护自己免受新环境中新陈代谢变化的影响。Sean Morrison，德克萨斯大学西南医学中心癌症生物学家，表示转移本身似乎会导致癌细胞产生活性氧，这可能从内部杀死它们。

他的团队通过将人类黑色素瘤细胞注入小鼠来研究这一转移障碍。科学家们可以将细胞放在皮肤下方，在那里它们应该很舒适，或者将它们放入血液或脾脏等其他地方，以观察它们是否能实现转移。

在皮肤中，黑色素瘤细胞不会经历太多氧化应激。但在血液或其他器官中的黑色素瘤细胞会经历更高水平的活性氧分子的压力。Morrison 建议，血液等部位更高的铁和氧水平可能驱动产生这些危险分子的生化变化。

氧化应激通过一种称为铁死亡（ferroptosis）的过程杀死游走的黑色素瘤细胞，在这种过程中，癌细胞膜中的多不饱和脂肪酸会与铁发生反应。“这就像癌细胞在迁移时，内部开始了一场油脂火灾，”Morrison 说。

但是，一些黑色素瘤细胞如果在定居之前在身体的淋巴系统中巡航，就会获得防御能力。在淋巴液中，它们的细胞膜会吸收单不饱和脂肪酸，这些脂肪酸不能以相同的方式与铁反应，帮助它们抵抗铁死亡，研究人员报告说。

不仅如此。科学家们发现，转移效率最高的黑色素瘤细胞重新调整了它们的新陈代谢。结果，它们吞噬周围的乳酸分子，并且似乎利用这些乳酸来制造保护性的、抗氧化剂的分子。当科学家们阻断黑色素瘤细胞吸收乳酸的能力时，小鼠的转移性疾病就减少了。

相反，当他们用更多的抗氧化剂治疗小鼠时，转移性细胞在血液和其他器官中更可能存活——在一些接受治疗的小鼠中，血液中游走的转移性细胞数量增加了一倍多。

Morrison 说，这项研究结果于2015年发表，令人震惊：“人们认为抗氧化剂对身体有益。”然而，在他的实验室小鼠中，抗氧化剂对癌细胞也很有益——非常有益。《华盛顿邮报》称这项研究“可怕”、“挑衅”和“惊人”。

但这些结果与过去对癌症患者的抗氧化剂试验是一致的。在跨越数十年的研究中，β-胡萝卜素和维生素 E 等抗氧化剂与吸烟者肺癌发病率的增加和死亡率以及健康男性前列腺癌发病率的升高有关。尽管这些研究并未侧重于转移性癌症，但 Morrison 认为存在联系。“现实情况是，在癌症演变的某些关键阶段，癌细胞处于氧化应激致死的边缘，因此它们比正常细胞更能受益于抗氧化剂，”他推测。

如果抗氧化剂对癌症有益，那么增强活性氧分子可能会对抗某些类型的转移。事实上，一些现有的癌症治疗方法确实会增强活性氧分子以杀死癌细胞。

这些结果表明，饮食选择或补充剂可能会影响癌症和转移风险。例如，Morrison 推测，富含多不饱和脂肪酸的饮食可能会导致癌细胞膜中产生更多的促铁死亡脂肪酸。如果细胞本身已经非常脆弱，少量的多不饱和脂肪可能是一种将它们推向细胞死亡的又一种方式。莫里森建议，出乎意料的是，这是一种容易接受的饮食：一种可能的食物是豆油煎三文鱼。

Fendt 说，饮食改变本身并不能战胜癌症。但是，她补充说，它可能会减缓进展或帮助其他疗法起作用——尽管正如抗氧化剂试验所表明的那样，饮食的效果可能难以预测。

“就这些问题进行扎实严谨的科学研究非常重要，”Fendt 谨慎地说道。一些试验正在进行中——但目前还没有可以开出的“抗转移”饮食。

本文最初发布于 Knowable Magazine，这是一个来自《年鉴评论》的独立新闻项目。订阅通讯。

 

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