一只胖乎乎的黑老鼠 在一堆小小的乐高积木旁嗅来嗅去，转身离开，然后又回来继续嗅。它已经 18 个月大了——以啮齿动物的标准来说，算是老年人了。要记住所有的事情都变得越来越困难。这些积木对它来说眼熟吗？它以前见过这个东西吗？
它有点糊涂，但这不能怪它。它那小小的脑袋里，新生的神经元少之又少。那些曾经欣欣向荣地分支、发出茂盛的侧枝相互交织、与其他细胞连接的细胞，如今变得稀疏而贫瘠。
这个乐高测试通过监测它的行为，间接测量了这些生理变化。当达到一定年龄的老鼠变得健忘时，它们会花更多的时间查看之前见过的小玩意儿——那些本应只值得匆匆一瞥“哦，是的，又是那个东西”的对象。天花板上安装的摄像头和激光探测器捕捉并量化了这些停顿和犹豫。
正在进行这次 FaceTime 实验室游览的加州大学旧金山分校研究生 Alana Horowitz 将她的手机摄像头凑近老鼠的口鼻。它的眼睛浑浊，像个老酒鬼。她说，它可能最近没怎么打理自己。它的毛皮看起来又旧又脏。你可能从未见过一只年迈的老鼠的脸，但如果见过，所有这些——稀疏的毛发、昏暗的眼睛、犹豫不决——都会令人沮丧地熟悉。它引人同情。就像沙漏里的沙子一样，小家伙。
但在神经生物学家 Saul Villeda 领导的这个实验室里，没有人会为白发苍苍的老鼠叹气和伤感。在这里，衰老不是一个值得哀叹的悲惨命运；而是一个有待解决的问题。至少对于老鼠来说，这个团队已经找到了逆转时间造成的损害的方法。
秘诀就在于那微小的静脉中。在过去 15 年的一系列研究中，Villeda 和斯坦福大学、哈佛大学等一些志同道合的实验室的研究人员已经证明，当用年轻小鼠的血液输注时，年老的小鼠能更快地愈合，行动更敏捷，思维更清晰，记忆力更好。这些实验几乎逆转了团队迄今为止探究到的所有衰老指标：它们修复了心脏衰竭的迹象，改善了骨骼愈合，再生了胰腺细胞，并加速了脊髓修复。“听起来太夸张了，几乎像伪科学，”Villeda 说。这是几十年来最引人注目的衰老研究。
这些研究使用了称为“异时序并生”的一种奇特手术方法，将小鼠变成名副其实的“血液兄弟”，表明衰老并非不可避免。它不是时间的箭头。它是生物学，因此理论上我们可以改变它。斯坦福大学神经病学教授、Villeda 的研究生导师 Tony Wyss-Coray（他目前仍领导着阿尔茨海默病和认知衰退的血液研究）表示，试图让生物体“回春”的尝试“可能是生物学家进行过的最具革命性的实验”。“它支持了这样一种观点，即我们有可能重新组装和修复那些我们认为注定要消亡的东西。”
我们知道血液确实能进行某种炼金术，能够修复和重塑身体，或加速其衰败。
本杰明·巴顿式的人生，当然，不是自然的。但 Villeda 反驳说，变老也不是：“它是最人为的构造。” 以前，只有极少数罕见的人能活到 90 或 100 岁。现在，在富裕国家，这已经变得司空见惯。随着抗生素、疫苗、公共卫生措施和稳定的食物供应，工业化世界使衰老漫长而缓慢的告别变得普遍——以及随之而来的后果，如骨质疏松、阿尔茨海默病、糖尿病和心脏病。年轻血液研究，像一些血腥的童话故事，悄悄地告诉我们，有一天可能会有一种神奇的药丸可以解决所有问题。情节的转折是：那血腥的不老泉一直就在我们体内。
像 Villeda 这样的生物学家只是还没有弄清楚为什么这种交换会有用。
血液本身不会成为治疗衰老的方法。它太杂乱，太复杂，太危险。但由于这些实验室的发现，我们知道年轻的静脉中漂浮着一些信号，能够唤醒身体修复和恢复的自然机制。一旦研究人员能够识别并微调这些神秘的因素，它们就能成为宝贵的药物。
Villeda 的团队尤其将并生技术应用于最艰巨的任务：修复年老的大脑。他的团队还在测试其他生理益处，例如禁食或运动带来的益处，是否可以在血液中被发现并提炼成一种针对老年人的疗法。“我们知道这片稻草堆里有根针，”他说。“我们只是需要找到它。”
血液能赋予活力和生命力的观念，有着悠久且令人不适的历史。 古罗马的普林尼（Pliny the Elder）在他的著作中描述了癫痫患者饮用受伤角斗士的血液。类似的题材在欧洲传说中也经常出现：据称，15 世纪患病的教皇英诺森八世（Innocent VIII）与三名牧羊童交换了血液；四个人不久后都去世了。
英国医生威廉·哈维（William Harvey）在 1628 年绘制了循环系统图之后，液体交换成了一种时尚。在法国和英国，有创意的早期科学家将动物与动物、动物与人连接起来，血流不止。他们的假设是，血液可以重塑身体。例如，在 1666 年，传说中的自然哲学家罗伯特·博伊尔（Robert Boyle）提出，将一只胆怯的狗的血液注入一只凶猛的狗身上，可能会缓和这只野兽的凶猛本性。
1667 年，伦敦皇家学会举办了一场公开实验，一位外科医生付钱给一名精神病患者，让他通过羽毛管和银管与一只活羊短暂连接。人们的设想是，也许温柔的小羊的精华可以缓解他的烦躁。据外科医生说，之后这名男子确实“感觉非常好”，并且他随后声称在酒馆花光了他的报酬。（羊的感受没有被记录。）
几个月后，一名法国人死于输血，这给这些血迹斑斑的尝试泼了一盆冷水。教皇本人（这次是英诺森十一世）于 1679 年禁止了这种做法。
19 世纪初，输血科学迎来了一个新的回合，这次具有更严谨的科学依据。这些实验帮助建立了关于如何防止受伤士兵失血过多或产妇死于分娩的初步知识。但直到 1864 年，一位在皮肤移植领域工作的巴黎医生才真正实现了“异时序并生”：两种生物的血液供应得以持续混合。
了解到红色物质流经每一个器官和组织，科学家们从此一直使用这种技术来研究全身性疾病，如肥胖和系统性疾病，如辐射病。如果你将一只患病动物的血液导向一只健康的动物，而这只健康的动物也生病了，这表明血液中的某些可溶性因素起到了作用。反过来，这些知识有助于你缩小疾病或病症的病因范围。例如，1958 年，科学家们将易患龋齿的小鼠品系与另一种对蛀牙有天然抵抗力的小鼠品系连接起来，以测试血液中的某些物质是否能解释这种差异。在这种情况下，至少血液交换没有产生任何差异。
异时序并生，即研究人员将不同生命阶段的两种动物配对，最早在 20 世纪 50 年代被用于研究衰老。但到 20 世纪 90 年代，它几乎被遗忘了——直到斯坦福大学才重新将其推广。
衰老同时从各个方面影响着一切。 头发变白，骨骼变弱，心脏衰竭。细胞内， DNA 复制出现故障和停顿，蛋白质聚集成粘稠的团块。与此同时，像成体干细胞这样的自然修复机制不再迅速地替换死亡或受伤的组织。所有这些都或多或少地同步发生，仿佛某个全身信号指示整个身体走向衰败。
1993 年，生物学家 Cynthia Kenyon（当时在加州大学旧金山分校）发现，仅仅改变线虫的一个基因就能使其寿命翻倍，这揭示了衰老这个有序的衰退过程。她的发现有助于启动现代衰老研究，但很快就清楚，单一基因或单一蛋白质的方法行不通，至少对哺乳动物来说是这样。“我们开始意识到，人体不是由单个分子组成的简单组合，而是一个极其复杂的生理机器，”斯坦福大学的 Wyss-Coray 说。
但是，是什么协调了这种系统性的衰败呢？斯坦福大学的神经学家 Thomas Rando 推测，寻找血液这个“女巫的汤”（一种洗浴全身的生化物质），从脚趾到手指，是很有道理的。血液主要由水、营养物质和红细胞组成，流经我们血管的物质还携带大量信号分子，这些信号分子协调着新陈代谢、免疫反应、战斗或逃跑反应以及无数其他活动。
基于血液中的因素可能调节衰老过程的理论，Rando 和他实验室的两位博士后、夫妻搭档 Michael 和 Irina Conboy，转向了异时序并生。在这个令人毛骨悚然但简单的程序中，外科医生会切开两只麻醉老鼠的侧腹，然后将它们缝合和钉在一起，并排连接。由于这些实验动物是高度近交的，它们的免疫系统不会攻击对方。随着切口的愈合，它们的血管连接起来，两者共享血液供应。
这对“弗兰肯老鼠”被连接在一起，学会了一起进食，一起筑巢，并且像进行三人赛跑一样漫步。它们的身体开始发生变化。年老老鼠的毛皮变得更厚更光滑。它能更快地整理自己的窝。年轻的伙伴速度减慢，变得犹豫不决。
该团队 2005 年在《自然》杂志上发表的研究结果引起了轰动。情况是这样的：如果一只年老老鼠的腿被干冰冻伤，负责肌肉修复的细胞反应不大；活性细胞的数量只增加了大约 10%。但经过异时序并生后，在损伤反应中激活的细胞数量增加了一倍——这是一种年轻动物的反应。年老老鼠的肝脏也显示出类似的活跃细胞更新。
作者们也有大脑数据，但数据还太初步，无法包含在论文中。到 2005 年，关于成年大脑不能产生新细胞的长期存在的信条已经软化：研究表明，包括海马体在内的某些区域可以产生新的神经元，但声称真正恢复功能仍然令人难以置信。
“风险很高，”Wyss-Coray 说，他经常与 Rando 合作。“大多数人会说，‘血液和大脑有什么关系？这绝对行不通。’”
三年里，Villeda 进行了精细的手术并收集了证据。不久，他就能看到年老老鼠的脑细胞确实在激增。而且它们看起来很棒。
“当一个神经元在老年大脑中出生时，它（通常）是蜷缩着的，”他说，攥紧拳头。“在这些老年大脑中，它们看起来就像年轻的神经元一样，美丽，”他继续伸开手指。这些细胞急切地伸出它们的长触须建立连接——即能够实现学习、记忆、思考以及老年人经常挣扎的所有其他功能的突触。
2011 年，Villeda 在《自然》杂志上发表了一篇论文，表明在并生配对中，成熟老鼠的新生神经元数量比平时多两到三倍。但更大的影响出现在 2014 年的《自然医学》杂志上，他证明了年轻血液不仅重塑了年老神经元，使其看起来和反应都像年轻的神经元，而且还改善了年老老鼠的学习和记忆能力。哈佛大学的 Amy Wagers 领导的团队当时在《科学》杂志上发表了类似的研究结果，增强了双方的说法。
Wagers 和哥伦比亚大学医学中心等地的研究人员很快表明，并生可以改善心脏、骨骼和其他组织的机能。这些团队共同努力，为“再生”的定义制定了一个工作定义，包括 DNA 修饰、基因激活或蛋白质水平的改变，这些都是年轻身体的特征。
在 Villeda 抽血的同时，他还收集了年轻小鼠的血浆——去除细胞的血液——一滴一滴地，然后输注到年老小鼠体内。效果相同，强烈暗示无论是什么魔力，它都是溶解在液体中的某种东西，某种标志着重新开始的代码或钥匙。
“我的想法是，血液中有很多信息，”他说。现在，他们终于可以着手破解这些信息密码——并希望能为人类做到他们已经为老鼠做到的事情。
首先要说明的是： 没有人会把人类缝合在一起。我们的免疫系统会相互攻击，可能导致致命后果（美其名曰“并生失调”）。给老年人输注年轻血液也不切实际；人们可能需要反复治疗，每次都带来感染、过敏反应甚至肺部损伤的风险（输血有时会引起一种难以理解的免疫反应，损害肺部内膜）。由于剂量会重启细胞分裂，还可能引发癌症。而且我们甚至不知道它是否能在人类身上产生预期的结果——或者转化背后的机制是什么。
尽管如此，2014 年的两篇论文激发了许多大胆的设想。Rando 接到了开发年轻肌肤精华的公司以及寻求重振肌肉秘诀的男性杂志的电话。一位亿万富翁邀请 Wyss-Coray 参加奥斯卡派对。（他没有去。）“你会收到很多钱的邀约，但没有监督，”Villeda 说；那些在监管宽松国家拥有人类研究财产的人提出了他所说的“不道德的提议”。
长寿爱好者们热切地讨论着这些发现，尽管几乎没有证据表明异时序并生可以延长寿命；即使在啮齿动物身上，我们唯一确定的是，它能逆转一些晚年的衰退。科技界的领导者们也注意到了这一点。据报道，亿万富翁创始人彼得·蒂尔（Peter Thiel）的兴趣启发了 HBO 喜剧系列《硅谷》中的一个恰如其分的故事情节，其中一位年迈的大亨在接受一名年轻运动员的血液输注时开会。
与此同时，一个小型产业开始销售年轻血浆。大约在 2016 年，一家名为 Ambrosia 的加州公司提出为客户提供输注服务，作为一项临床试验的一部分，该试验向参与者收取 8000 美元的费用。（到目前为止，该团队尚未在科学文献中发表任何发现。）其他实体和个人也推出了类似的举措，例如一项拟议的研究，该研究将向体弱的老年人收取高额费用以换取年轻血浆的剂量。
这种“治疗性血浆置换”是治疗某些罕见自身免疫性疾病和凝血问题的合法疗法，因此，只要不做出未经证实的健康声明，这些提供者不一定需要获得美国食品药品监督管理局（FDA）的明确批准。但他们确实做到了：公司宣传了对记忆丧失、心脏病甚至帕金森病患者的益处。FDA 正在扮演 17 世纪教皇的监管角色，于 2019 年发布了一份措辞严厉的备忘录，遏制了这一趋势。
归根结底，这些项目在实现最终目标方面没有取得进展，即如何将获得的知识转化为一种方便、强大且可预测的形式，例如药片。“每个人都认识到这是一个极其重要的实验，”Buck Aging 研究研究所首席执行官 Eric Verdin 说，他密切关注并生研究。“但进展缓慢的是：你如何将这些发现转化为实际应用？”
最直接的方法是找出老年小鼠和人类血液中的一种促衰老因素，然后用药物阻断它。许多团队已经确定了这样的元素。例如，Villeda 和他的合作者发现，一种名为 CCL11 的蛋白质在老年人类和老鼠中含量增加，并且与大脑细胞生成减少相关。
另一种显而易见的方法是识别年轻血浆的秘密配方并进行优化。Conboy 的研究表明，激素催产素可能是一个候选；Wagers 确定了 GDF11 蛋白。联合疗法也在考虑之中；Wyss-Coray 创立的生物技术公司正在探索将数百种血液传播的蛋白质混合物作为治疗各种与年龄相关的疾病的方法。Villeda 是该公司的董事会成员。
也有可能，在实验中看到的恢复活力的效果并非来自一种神奇成分，甚至不是几十种或上百种化合物的组合，而仅仅是因为该程序稀释了在衰老血液中积累的某些未知有害物质。从这个角度来看，并不特别需要年轻的物质：任何形式的血浆置换都可以。这有点像给汽车换机油。
Conboy 夫妇（现在都在加州大学伯克利分校）认为情况就是如此，并正在进行相关测试。他们最近发表在《Aging》杂志上的实验表明，用盐水和纯化白蛋白（血浆中的主要蛋白质）的混合物替换了一些年老老鼠一半的血液，成功地使这些啮齿动物的心脏、肝脏和大脑恢复了活力。他们也在创办一家公司，并计划进行人体临床试验，以确定仅仅冲洗血液是否能帮助解决衰弱和认知能力下降等问题。
此时此刻，寻求治疗的方法还没有令人满意的结局。我们知道血液确实能进行某种炼金术，能够修复和重塑身体，或加速其衰败。但即使这个核心的谜团仍然存在，Villeda 和其他人正在进行一项更宏大的项目：破解可能写在血液中的所有其他密码。
Saul Villeda 现在 40 岁。 他浓密的黑发仍然没有一丝灰白。他说话很快，经常大笑，并且精力充沛。他仍然显得年轻，但他已不再是新手。现在，他在加州大学旧金山分校领导着一个团队，该团队正在推动再生研究的新时代。它正在研究其他全身性的身体变化，例如运动或饮食引起的变化，以寻找能够让时间倒流的机制——这表明青春本身并不是唯一的不老泉。
Villeda 于 2013 年开始建立自己的实验室不久，他的博士后 Shelly Fan 就渴望开始一项高风险项目。众所周知，运动可以减轻衰老对大脑的一些影响，增加流向大脑的血液，并促进在一个少数能产生新神经元的区域的细胞生成。这位年轻的研究员想看看来自活跃动物的血浆是否能将这些益处传递给久坐不动的动物——但这需要多年的工作才能弄清楚。
Villeda 现在是资深科学家，他担心他那位无畏的年轻血液合作者冒的风险太大。但他还是批准了。项目开始后不久，Horowitz 就开始负责研究那些嗅探乐高积木的小动物。她花了三年时间观察老鼠衰老，观察它们奔跑，观察它们记忆和遗忘。“这漫长而艰苦，令人疲惫，”她说。
让成熟的老鼠在小型跑步机上自由奔跑六周（这些小动物通常喜欢轻快的慢跑）。然后她收集它们的血浆，并将其输注给年老但懒散的同类。这些年老动物的大脑产生了额外的新神经元，并且它们在记忆测试中表现出色。该论文于 2020 年夏季发表在《科学》杂志上。
令人惊讶的是，这些影响似乎是通过肝脏传递的，肝脏会增加包括 GPLD1 酶在内的几种因子的产量，而这种酶在活跃的老年人类中也很丰富。Rando 和 Wyss-Coray 等人与其他人一起，在《自然代谢》杂志上发表了类似的研究结果；他们发现，取自运动老鼠的血清（去除凝血因子和血小板的血浆）可以重新启动负责肌肉修复的系统。
除了运动，Villeda 还尝试了一种称为热量限制的疗法，即将食物摄入量减少 20% 到 30%。历史上，这种方法可以改善实验动物中与年龄相关的脑、代谢和心脏功能的下降。在斯坦福大学，Rando 的团队正在测试一种高脂肪、低碳水的生酮饮食。其他人则对短期身体压力（例如来自剧烈运动爆发，或者甚至少量辐射）的影响感兴趣。
这个故事最初发表在 2021 年秋季的 PopSci 《青年》杂志上。阅读更多 PopSci+ 故事。
