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在接下来的几周内，美国食品药品监督管理局（FDA）预计将就是否批准迷幻药 MDMA（亚甲二氧甲基苯丙胺）用于在心理干预辅助下治疗创伤后应激障碍（PTSD）患者做出决定。在过去十年中，迷幻药已从医学的边缘走向主流，吸引了媒体、投资者和公众的关注。但在 6 月的一次会议上，FDA 咨询委员会拒绝推荐批准 MDMA。如果 FDA 遵循其顾问的建议（正如其通常所做的那样），该机构的决定可能会减缓迷幻药进入市场的进程，因为包括裸盖菇素和氯胺酮在内的其他潜在疗法也可能面临类似的监管挑战。
在 6 月的会议上，FDA 顾问提出了与证据质量相关的一系列问题。为了推动迷幻药的进展，制造商可能需要遵循 FDA 先前给出的建议，以及 FDA 草拟指南和咨询委员会会议记录中提供的考量，特别是在如何设计临床试验以解决 FDA 对方法学偏差和数据缺失的担忧方面。
迷幻药辅助治疗涉及使用迷幻药物质与传统的谈话疗法相结合，用于治疗广泛的心理健康问题，包括 PTSD、难治性抑郁症、严重焦虑症和药物滥用。大多数迷幻药是附表 I 类物质，目前在医学上不被普遍接受。然而，似乎普遍认为，在有大量未满足需求的疾病领域，特别是 PTSD 和难治性抑郁症，迷幻药值得进行研究。
PTSD 是一种复杂的精神疾病，可能导致严重的残疾和生活质量下降，发生在经历或目睹了一次或多次创伤性事件的人身上。在美国，每年有900 万至 1300 万人患有 PTSD。难治性抑郁症影响了约30%的重度抑郁症患者。美国国家精神卫生研究所估计，2021 年有2100 万成年人至少经历过一次重度抑郁发作。
FDA 于2017年和2018年分别授予 MDMA 和裸盖菇素（另一种正在研究其潜在心理健康应用前景的迷幻药物质）突破性疗法资格，这有助于加快其开发和审查。该资格认定承认了药物在治疗严重疾病方面的治疗潜力，并且早期临床证据表明该药物可能比现有疗法更有效。
2021 年《自然·医学》发表的一项关于 MDMA 的研究显示，该药物与心理咨询结合使用可为重度 PTSD 患者提供症状缓解，这进一步激发了该领域的兴奋。大约在同一时间，《新英格兰医学杂志》发表的一项研究发现，裸盖菇素（某些蘑菇中的一种精神活性成分）在治疗重度抑郁症方面的效果与抗抑郁药相似。（然而，该研究指出，“试验中缺乏安慰剂组限制了关于单独使用任一药物效果的结论。”）这些结果紧随《JAMA Psychiatry》发表的另一项重要研究之后，该研究表明裸盖菇素辅助疗法对该病症患者具有“实质性、快速且持久”的抗抑郁作用。
《自然·医学》的研究由美国非营利性迷幻药研究多学科协会（MAPS）资助。2022 年，该组织宣布，其营利性药物开发商 Lykos Therapeutics（当时称为 MAPS 公益公司）已完成了关于 MDMA 作为 PTSD 治疗方法的第二次III 期试验。MAPS表示，第二项III 期试验（该试验测试了 MDMA 与安慰剂的安全性和有效性）的结果与《自然·医学》论文的积极结果一致。随后，Lykos 于 2023 年底提交了 MDMA 辅助 PTSD 疗法的新药申请。
FDA 专家小组审查了这两项 III 期试验的数据，在这些试验中，PTSD 患者在三个月内接受了三剂 MDMA 或安慰剂，并结合了心理治疗。
在 III 期研究中，研究人员发现接受 MDMA 和心理治疗联合治疗的患者症状改善程度大于仅接受心理治疗的患者。但 FDA 顾问对试验的实施方式提出了一些担忧。
理想情况下，在临床试验中，患者和治疗师都不知道哪些患者正在接受药物治疗，哪些没有。但由于 MDMA 与其他迷幻药一样会产生感知障碍，Lykos 试验中的许多患者知道他们是否服用了 MDMA 或安慰剂。这增加了试验结果受到期望偏差影响的可能性：服用 MDMA 的患者可能因为期望或希望药物会帮助他们而改善。反之，接受安慰剂的患者可能经历了反安慰剂效应，这意味着由于他们知道自己没有获得主动治疗而导致症状恶化。
FDA 官员在 2016 年建议 Lykos 使用活性化合物作为对照组，以帮助掩盖参与者是否接受了 MDMA。但该公司进行了反对。最终，试验于 2017 年继续进行，使用了非活性安慰剂，并获得了 FDA 的支持。
Lykos 还要求将其推荐的心理治疗纳入审批程序。但这使得试验设计对委员会来说存在问题。由于 MDMA 和心理治疗是联合使用的，因此很难确定效果中有多少归因于 MDMA，有多少归因于心理治疗。此外，FDA 不监管心理治疗。
委员会提到的另一个问题是，Lykos 未能收集 III 期研究中所有与 MDMA 滥用相关的 Yet-to-be-reported 的不良事件，尽管 FDA 早在 2017 年 3 月就建议其这样做。（在咨询委员会会议上，FDA 宣布正在调查临床试验中数据压制和性不当行为的指控。）
裸盖菇素面临着类似的挑战。
一些关于裸盖菇素的研究也未能充分考虑期望偏差以及如何区分试验受试者使用的其他抗抑郁药和心理治疗的可能影响。
2022 年，《自然·医学》发表了一篇论文，作者提出了“裸盖菇素疗法的抗抑郁机制”，或称某些专家所说的“大脑重塑”，即大脑区域之间的连接性增加。
关于该研究设计质量的激烈辩论随之而来。在一篇博文中，荷兰莱顿大学临床心理学副教授 Eiko Fried 评论说，为了证明一种疗法“优于”另一种疗法——在此例中，裸盖菇素与抗抑郁药的比较——研究人员必须检验其相互作用效应，而他认为作者未能做到这一点。换句话说，研究人员需要考察两个治疗组之间的变化差异是否大到足以产生统计学意义。
事实上，在发表博文之前，Fried 曾发布了一份评估迷幻药研究质量的清单，并写道，检验相互作用效应和期望偏差等问题至关重要。他还呼吁增加样本量并更一致地报告不良事件。
几项针对裸盖菇素辅助疗法的 III 期试验已经启动，其中包括由心理健康生物技术公司 Compass Pathways 进行的一项由两项关键试验组成的 III 期项目，以及由非营利性医学研究组织 Usona Institute 开展的类似设计的 III 期试验。目前尚不清楚 Fried 等人提出的问题是否在试验设计中得到了充分解决。
如果 FDA 拒绝批准 Lykos 的 MDMA 辅助疗法，该公司可以进行修改后的研究并重新申请。FDA 于 2023 年 6 月发布的草拟指南提供了一个潜在框架，说明如何通过使用具有心智改变作用但没有预期治疗效果的活性安慰剂来克服期望偏差和反安慰剂效应。这在 2024 年冬季由 FDA 的 Reagan-Udall 基金会组织的题为“推进迷幻药临床研究设计”的虚拟公开会议上得到了重申。
特别是对于 MDMA，Lykos 和其他迷幻药公司可以考虑，正如一家迷幻药临床试验组织建议的那样，采用一种研究设计来区分迷幻药物质和心理治疗成分的疗效，并设置四个试验组：迷幻药加心理治疗、仅迷幻药、安慰剂加心理治疗、仅安慰剂。
任何在迷幻药研发中有切身利益的人——包括研究人员、开发商和患者——都不希望该过程因监管障碍而延误。因此，研究人员必须设计出能够充分考虑对受试者的潜在伤害、偏差、功能性掩蔽以及抗抑郁药和心理治疗等其他治疗的使用情况的试验方案。
