哈佛大学遗传学家乔治·丘奇首次谈到利用合成生物学复活猛犸象已近十年。如今，他逆转历史的想法正在向前推进。
今天，丘奇和软件企业家本·拉姆宣布推出他们的生物技术初创公司 Colossal，并获得了 1500 万美元的种子基金。该公司的使命有两方面：利用基因编辑技术保护濒危动物（以及未来的植物），并利用这些动物重塑北极生态系统以对抗气候变化。
该计划是利用 CRISPR 将已灭绝的猛犸象的 60 多个基因植入亚洲象胚胎的细胞中，而亚洲象是其最近的近亲。Colossal 声称，这两个物种共享 99.6% 的基因组。
2015 年，丘奇的实验室成功地将猛犸象的小耳朵、脂肪组织和浓密棕色毛发的基因整合到了象皮细胞的 DNA 中。当时，丘奇告诉《流行科学》：“仅仅进行 DNA 改变并没有多大意义。我们希望读出表型。”
Colossal 将为丘奇的猛犸象研究提供长期资金，并与北极研究人员合作，为野化做准备。拉姆告诉《流行科学》，关于这家初创公司的进展：“我们已经对从西伯利亚回收的冷冻猛犸象组织进行了多次基因组测序。”该团队还对多个亚洲象基因组进行了测序，以比较这两个物种之间的差异。拉姆补充说：“乔治·丘奇和他的实验室已经确定了构成我们希望表达的、使亚洲象成为功能性猛犸象的表型性状的基因。”但他们的事业才刚刚开始。
如何将大象变成猛犸象
CRISPR/Cas9 是在 2011 年在噬菌体中首次发现的一种酶，它可以结合并切割 DNA 链上的特定位点。丘奇的实验室将这项快速发展的工具与其他 DNA 编辑酶（如整合酶、重组酶和脱氨酶）配对，以将猛犸象的基因剪接到亚洲象中，帮助其适应寒冷的北极。Colossal 表示，这将有助于塑造景观，更好地固碳。
该团队仍处于过程的早期阶段。现在他们正试图让有效的猛犸象基因在活的亚洲象细胞中显现。如果成功，他们将首先在猪和小鼠模型中，然后在亚洲象中验证这些基因是否对应于他们想要的性状。
丘奇已经证明了他的技术可以改变哺乳动物的发育。在他 2017 年发表在《科学》杂志上的一项概念验证研究中，他的实验室利用 CRISPR 编辑掉了 62 个猪内源性逆转录病毒的基因——这是可以传播给人类的古代人畜共患感染的残留物——并通过体细胞核移植（即克隆）生产出携带这些基因编辑的活猪。该过程包括取出基因编辑过的体细胞的细胞核，并将其放入卵细胞中以创建胚胎。
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丘奇正准备用大象重复这个技巧。但将一个物种的精华嫁接到另一个物种上，与编辑掉一个病毒截然不同。
拉姆说：“这是乔治和他的团队不仅在研究猪和其他物种时，而且特别是与大象合作时，一直努力的方向。对于 Colossal 来说，这是利用他们已经完成的研究。我们并不是这个过程中的新步骤。”
如果创建杂交胚胎的壮举成功，它们可以被植入大象代孕母体，或者在人造子宫（仍在工程化中）中生长至足月。拉姆指出，后者可能更适合大规模生产新的大象。第一批克隆小象预计将在未来 4 到 6 年内诞生。根据亚洲象的生命周期，第一代将需要 13 年才能达到性成熟。
拉姆说：“这不是一个短期的过程。我们公司的目标不仅仅是带回一群成功的猛犸象。目标是成功地将猛犸象野化回北极。这意味着要有庞大的、具有遗传多样性、可以杂交的种群。”
虽然该团队的目标是先从小群体的五头幼崽开始，以便研究种群动态，但拉姆估计，他们需要数万头 CRISPR 改造的猛犸象才能对北极生态系统产生期望的影响。
从哈佛实验室到崎岖的苔原
尽管第一批大象杂交体的诞生还要数年时间，Colossal 已经计划将它们放归野外。该公司希望从小范围释放开始：将一群经过改造的大象重新引入一个曾经是猛犸象家园的北极苔原保护区式生态系统中。该团队将与北极野化科学家谢尔盖·齐莫夫和尼基塔·齐莫夫合作，将猛犸象带到位于西伯利亚北部的更新世公园。
更新世公园始于 1996 年，是齐莫夫父子进行的一项“后院冰河时代实验”。他们引入了野牛、麝牛和野马，让它们在这片占地 90 平方英里的土地上漫步；但他们一直在等待猛犸象。在丘奇的象群准备好之前，他们用坦克作为替代品来推倒异常生长的树木。
尽管这一切听起来像 Crichton 小说中的情节，但这个保护区让齐莫夫家族在北极生态系统方面取得了基础性发现，包括其巨大的碳和甲烷储存能力。2006 年，谢尔盖参与发表了一篇论文，估计西伯利亚永久冻土带的碳储量约为 4500 亿吨。然而，全球变暖可能导致这个冰冻的碳库分解，以二氧化碳的形式进入大气。
拉姆说：“齐莫夫家族正在对野化的影响进行大量模型预测，特别是猛犸象和其他物种。我们无意将猛犸象重新引入它们将与现有物种争夺资源的地区，也不是它们最初不存在的地区。我们将它们恢复到它们生活和繁衍的地点和环境中。”
大约 13000 年前，猛犸象和其他耐寒巨型动物对铺设猛犸象草原生态系统至关重要，这是一个巨大的冰川草原，有助于调节世界气候。草不仅能固碳，还能通过一种称为反照率效应的现象雕刻出反射阳光和热量的景观。像猛犸象和披毛犀这样的大型动物负责“园艺”，它们踩踏灌木、拔起树木。它们吃草，然后将养分排泄回土壤，完成了草原碳氮循环。
这个景观可能比森林覆盖的北极地带更擅长储存碳。一项来自加州大学戴维斯分校研究人员的最新研究发现，草原比森林更可靠的碳汇来源，因为它们受极端高温和火灾的影响较小，而这些事件可能会将碳释放回大气中。此外，针叶树冠由于比冰更暗，会吸收比反射更多的光和热。
许多专家表示，自冰河时代以来，西伯利亚苔原已经失去了昔日的辉煌。曾经绿色的树冠正在变褐，北极食草动物的多样性正在下降，科学家们正在争先恐后地找出原因。Colossal 有一个猜测。该公司在一份声明中表示，猛犸象的灭绝在北极景观中造成了一个生态真空，这个真空从未被其他物种填补。现在只剩下支持当地村庄的牦牛和驯鹿种群。
为濒危大象提供第二次生命
在北极之外，Colossal 希望确保它们创造的大象能够持久。该公司将继续对亚洲象和猛犸象样本进行测序，以识别这两个物种种群中的关键基因，以促进种群多样性。他们希望这能防止某个突变导致整个象群灭绝。在丘奇实验室处理从西伯利亚永久冻土带收集的冷冻猛犸象样本的同时，这家初创公司还资助了脊椎动物基因组项目关于亚洲象和非洲象的研究，以深入了解大型象种群的生物多样性。
Colossal 希望其努力能通过基因时间机器为亚洲象和非洲象等濒危物种提供第二次生命。通过创造一种混合物种，将跨越千年的 DNA 融合在一起，它提出了一种方法，可以创造一个活生生的巨型有牙哺乳动物的档案。
拉姆说：“如果我们能通过注入它们过去祖先存在的基因，让亚洲象、非洲象以及整个谱系能够在新的生态系统和气候中生存，那么我们就有了物种延伸的概念，这些整个生态系统不仅可以从北极草原恢复的角度进行野化，还可以从保持种群和多样性活力的角度进行野化。这不仅仅是狩猎和偷猎。其中一部分实际上是在与城市化和栖息地丧失作斗争。”
如果这项工作成功，Colossal 认为它可以将相同的模式应用于其他物种，例如苏门答腊犀牛。
这是一种激进的保护方式。但是，例如杰西·雷诺兹（Jesse Reynolds）这样的专家，他最近是加州大学洛杉矶分校法学院气候变化与环境 Emmett 研究所的研究员，已经加入了进来。雷诺兹在一封电子邮件声明中写道：“如果环保主义者认真对待保护生物多样性，他们应该克服对生物技术的普遍厌恶。仅仅保护一些土地并寄予厚望已经不够了。”
但是，在测试复活技术时，应该有一些预防措施。在《环境可持续性观点》杂志四月份的一篇论文中，雷诺兹指出，一些“保护性合成生物学”可能带来环境风险，并且需要更新管理这些生物技术使用方式的国内和国际法规。根据一份2019 年的联合国环境规划署文件，CRISPR 目前主要应用于受控环境中的小群生物。2019 年一项涉及基因编辑以控制疟疾传播的蚊子小规模田间试验引起了争论，尽管这些蚊子被消毒以防止与野生昆虫杂交。
正是这些担忧让拉姆认为从猛犸象开始非常有意义。“我们不是在基因改造一种昆虫，比如蚊子，然后将它释放到我们无法追踪的野外，”他说。“拥有一种像猛犸象这样的物种，它们足够大，可以携带无线电和不同的追踪机制，如果出现问题，我们可以随时回滚。”
设计物种和生态系统是解决之道吗？
正如 Colossal 的成立让丘奇的实验有了新的动力，该项目的益处仍然存在争议。支持者认为复活是为了纠正人类的错误；反对者认为这太少、太晚，而且更具观赏性而非实用性。
德克萨斯大学奥斯汀分校综合生物学系名誉教授詹姆斯·布尔（James Bull）表示，他认为猛犸象野化计划没有重大反对意见，但他指出，肯定会有一些不确定性需要关注，也会有一些有趣的科学发现。“将一个物种的基因转移到另一个物种的基因组中可能会遇到许多不兼容的问题——从整个基因到单碱基差异，”他在电子邮件中写道。“有研究表明，人类基因可以替代同源的酵母基因，因此可能有很多成功的途径。但这可能并不直接。”
即使丘奇证明猛犸象可以与亚洲象混合，但要防止这些杂交体再次灭绝也可能是一个挑战，“无论是由于极端事件、疾病、不协调的交配行为还是不良基因，”布尔解释道。一些关于猛犸象灭绝原因的假设包括近亲繁殖、狩猎和气温升高。“作为先例，将野生动物引入新的栖息地和环境通常会失败，”布尔写道。
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但 Colossal 打算打一场持久战——并从可能随之而来的许多失败中吸取教训。拉姆说，他可以看到该公司“随着时间的推移，致力于其他物种来平衡生态系统”，包括可能引入捕食者来控制种群。“但这还很遥远，”他补充道。
这家初创公司意识到自己正踏入一个充满争议的地雷区，并计划继续解决对复活技术的怀疑。其顾问委员会拥有生物伦理学家、保护主义者、野生动物贩运研究人员、大象专家、化学家和遗传学家，以做好准备。“我们希望确保我们以最透明和合乎道德的方式进行，”拉姆说。“我们希望与公众进行这些对话。”
假设第一代杂交象群能够存活下来，无论是在人造子宫还是在北极，“在第一头猛犸象诞生后，可能需要一个多世纪才能形成足够强大的种群，从而产生任何可衡量的生态影响，”布尔写道。“我认为目前不必担心负面的生态影响，”他继续说道。“这还太遥远。”
编辑披露：《流行科学》母公司 North Equity 的管理合伙人马特·塞克雷斯特（Matt Sechrest）是 Colossal 的投资者。他未参与本次报道的分配、撰写或编辑。
