2020年1月首次分离出SARS-CoV-2病毒时，研究病毒基因学的研究人员曾说，它在某个时候会发生突变。随着数百万次复制和适应的机会，突变是不可避免的。但起初，许多科学家认为这一过程需要数年甚至更长时间。相反，过去24个月的特点是新变种层出不穷，每个变种都有其独特的致病能力。
在过去的两年里，通过大量的成像、基因测序以及对从改良病毒颗粒到脱离身体的刺突蛋白等一切事物的实验，科学家们得以解释这种病原体及其变种如何导致超过600万人死亡，并感染了更多人。
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SARS-CoV-2的传染性和致命性取决于无数因素。为了成功，病毒必须附着在宿主细胞上，在宿主细胞内复制，然后迅速逃逸。它还必须适应从肺部到心脏的不同细胞类型，并在空气中的微小液滴中生存，以便能够人际传播。
突变会影响所有这些性状。但目前，了解塑造SARS-CoV-2进化的力量最清晰的窗口在于研究病毒进入人体细胞的那一刻。理解这个过程可以为研究人员提供关于它下一步可能如何变化的线索。
冠状病毒如何攻击
SARS病毒颗粒呈栗子籽状：内部有一个RNA和复制物质的包裹，外层是覆盖着刺突蛋白的薄壳。这些突起会搏动和摇摆，寻找人体细胞表面的兼容蛋白进行附着。由于刺突蛋白是SARS-CoV-2入侵细胞的主要工具，它们也是抗体的主要目标——抗体是人体抵抗感染的第一道防线。
刺突蛋白的尖端也不是静止的。它们每个都有一个称为受体结合域（RBD）的吸盘状附件，会上下翻转。只有当RBD向上翻转时，病毒才能侵入细胞，但这也会使其容易受到宿主免疫系统的攻击。台湾中研院的结构生物学家Shang-Te Danny Hsu将RBD比作潜水艇的潜望镜。“SARS-CoV-2会升起潜望镜来寻找目标，但同时，抗体也会识别它，”他说。
一旦刺突蛋白附着到人体细胞上，病毒就需要将其主体与宿主融合，并将遗传物质倾倒进去。所有用于此目的的设备都锁在RBD后面，位于刺突蛋白的一个称为“S2”的部分。为了释放它，病毒依赖于一种特定的人类蛋白质，TMPRSS2（“tempress”），像一把剪刀一样起作用。当tempress遇到附着在人体细胞上的SARS-CoV-2刺突蛋白时，它会剪掉RBD，暴露出一个弹簧加载的系统，将病毒和细胞吸在一起。（生物学家们仍不确定tempress在人体内除了在COVID和其他疾病中的作用外，还做什么。）Tempress覆盖着肺部、心脏、肝脏、肾脏和肠道的人体细胞，这可能解释了COVID-19引起的症状范围。
塑造病毒在这个过程中旅程的三个关键因素。第一是刺突蛋白“升起潜望镜”的频率；第二是RBD与人体细胞结合的紧密程度；第三是刺突蛋白在多大程度上能躲避人体抗体。这些机制由1273个氨基酸决定，这些氨基酸折叠形成刺突蛋白的身体。即使是单个分子缺失这样微小的改变，也可能以令人惊讶的方式重塑病毒的武器。
D614G突变体（“DOUG”)
首次发现：2020年2月在欧洲
为何重要
D614G在技术上并非变种——它只是在早期许多全球COVID疫情中出现的一个单一突变。但它是第一个让病毒学家注意到SARS-CoV-2适应速度的突变。在2020年4月在线发布的一项早期研究中，一个由新墨西哥州洛斯阿拉莫斯国家实验室的科学家领导的团队确定这个异常使病毒更具传染性。
工作原理
该突变位于刺突蛋白的中间附近，并使每个单独的受体结合域更容易向上翻转以结合人体细胞。冠状病毒刺突蛋白开放的频率似乎与疾病的致命性有关，原因尚不完全清楚。圣路易斯华盛顿大学的计算生物学家Maxwell Zimmerman的建模发现，SARS-CoV-2在延伸其RBD方面比温和的人类冠状病毒更具攻击性，但不如SARS-1，后者感染了10%的人。
但威斯康星大学麦迪逊分校的生物物理学家Kyle Wolf说，使该突变“奇怪而独特”的是，它似乎为其他变种奠定了基础。SARS-CoV-2在感染细胞时速度更快，因为它的RBD翻转得更多——但这也使得它的刺突蛋白在找到目标之前更容易脱落。Wolf解释说，具有DOUG的病毒似乎更稳定：当它的RBD向上时，它们会互相楔合，在找到宿主之前将刺突蛋白固定在一起。杜克大学的结构生物学家Sophie Gobeil说，这个突变可能是其他变种所必需的，这些变种进一步打开了刺突蛋白，但需要一种方法来稳定其结构。
Alpha变种
首次检测到：2020年9月在英国
为什么它很重要
这是大流行第一年连续出现的三个毒株之一。它们都显示出不同但重叠的突变集，研究人员认为这可能源于免疫功能低下者持续的感染。Alpha的传播速度比原始病毒快约50%，而且比DOUG突变体更具传染性。
进一步研究发现，Alpha具有抗体逃逸的迹象，这使其在已经经历过疫情的人群中具有传播优势。它也比之前的毒株杀死未接种疫苗人群的可能性高73%。
工作原理
实验室实验表明，该变种在抓住细胞和抵抗抗体方面能力更强。Gobeil说，许多这些变化与Alpha的RBD上的突变有关。其中一个较大的突变排斥了抗体，同时又极紧密地契合宿主细胞的结合位点。其他受体结合域的突变将病毒固定住了，以抵抗更多的抗体。
Alpha的突变也使其成为更有效的入侵者。该变种失去了位于刺突蛋白更深处的两个氨基酸。没有它们，RBD会更频繁地向上翻转，这使得它更容易抓住细胞并迅速滑入。
这些攻击性特质似乎也在感染的后期阶段发挥作用。SARS-CoV-2席卷人体细胞后，可以在其新载体的外层覆盖刺突蛋白。然后，就像海盗船员驾驶一艘被盗的船一样，受感染的细胞会与其他细胞连接并融合，从而使病毒能够在不离开其原始避难所的情况下劫持多个宿主。Alpha似乎在该过程中表现异常出色，形成团块状的受感染细胞，可能导致严重的肺损伤。
识别COVID变种的工具
低温电子显微镜（Cryo-EM）
为了在分子水平上了解SARS-CoV-2的结构以及它如何与人体细胞相互作用，结构生物学家们正在采用一种强大的成像方法，称为低温电子显微镜，或称cryo-EM。
这个过程看似简单。科学家们将成千上万个SARS-CoV-2刺突蛋白放在一个薄载玻片上，然后将其冷冻以获得更清晰的图像。然后，cryo-EM将电子射穿载玻片，投射出每个单独蛋白质的剪影。每个阴影只是一个斑点，但成千上万个阴影，算法就可以将它们缝合成一个3D图像，捕捉变种形状之间接近原子级别的差异。
NIAID提供图片
Beta和Gamma变种
首次检测到：分别于2020年5月和2020年11月在南非和巴西
为什么它们很重要
这些变种不像Alpha那样在全球传播，但台湾的生物学家Hsu认为这可能只是巧合。他说，如果它们出现在像英国这样航空旅行发达的国家，它们可能同样具有破坏性。
它们如何工作
这两种变种都携带一组突变，使它们能够摆脱原本会堵塞其结合机制的抗体。洛约拉大学芝加哥分校的冠状病毒研究员、教授Thomas Gallagher认为，这是“逃避[抗体]最明显、最直接的方式”。
最引人注目的是，一种名为E484K的突变改变了刺突蛋白侧面一个“钩状”结构的形状，某些抗体就是在这个钩状结构上附着的。杜克大学的Gobeil说，在原始病毒中，这个钩状结构出现的时间约为一半。但有了这个突变，钩状结构就会像一堆意大利面一样散架，使得抗体无处结合。
Delta变种
首次检测到：2021年2月在印度
为何重要
尽管几个月后才被发现，Delta变种是在2020年秋季印度灾难性的COVID疫情期间出现的，然后才悄悄传播到世界各地。它比第一代SARS-CoV-2毒株的传染性强两到三倍（美国疾病控制与预防中心将其比作水痘），这是第一个表明SARS-CoV-2变种可能具有足够传染性而广泛传播给已接种疫苗人群的信号，剑桥大学的微生物学家Ravindra Gupta说。但进一步分析表明，它在逃避抗体方面也很出色，无论是对先前感染者还是已接种疫苗者。
随着病例的增加，很快就明显发现，与之前的变种相比，接种疫苗的人更容易感染和传播Delta，尽管他们仍然受到保护，不会患重病。但对于未接种疫苗的人来说，患重病和死亡的可能性要高几倍。当它于2021年夏天抵达美国时，CDC重新评估了其疫苗依赖性的COVID策略，并写道：“战争已经改变了。”
它如何工作
Gobeil说：“我认为它基本上是借鉴了Alpha，并且做得更好。” Delta是一种非常易于结合的病毒：位于受体结合域尖端的突变使其能够紧密附着于人体细胞，并且其RBD可以翻转得更多。路易斯安那州立大学 Shreveport分校的病毒学家Jeremy Kamil说，在早期变种中，“你看到一个RBD伸出来，就像它在够受体一样。到了Delta，结构生物学家们看到的是刺突蛋白上有两个或三个RBD向上。”
这部分可以归因于刺突蛋白下方的突变，这些突变在受体结合域关闭时阻止它们粘在一起。而这些相同的突变似乎可以阻止抗体附着到一个特别有吸引力、远离RBD的点上。而且，与Alpha一样，Delta刺突蛋白的易打开特性使其能够直接从细胞传播到细胞。Gupta说：“它非常擅长诱导两个细胞之间的融合。”
但使Delta更危险的是其加速子代的能力。理论上，所有新产生的SARS-CoV-2刺突蛋白在离开宿主细胞时都可以从一种人类蛋白质（不同于tempress）那里获得额外的切割。第二次穿孔使刺突蛋白更具柔韧性，从而更容易病原体侵入其他细胞。在原始病毒中，这种情况发生在约10%的感染中。在Delta中，这一比例为75%。
识别COVID变种的工具
基因组测序
在过去20年里，测序一个病毒基因组的价格从1000美元以上降至50到250美元。这使得世界各地的实验室能够在几周内对单个COVID样本进行测序。
GISAID是SARS-CoV-2序列使用最广泛的数据库，目前拥有超过900万个单独的病毒基因组，使研究人员能够几乎在突变出现时就进行追踪。近三分之一的样本来自美国。
插图由Nextstrain提供。序列数据来自GISAID。完整作者信息请见此处。
Omicron变种
首次检测到：2021年11月在南非和博茨瓦纳
为何重要
去年秋天，病毒学家们谨慎地预测Delta将成为未来COVID毒株的典范。确实，从2021年8月到2021年11月下旬，美国几乎所有的COVID病例都与Delta或其亚变种（如Delta-plus）有关。
然后Omicron出现了。到目前为止，它是变异最多的SARS-CoV-2变种，其基因组中有50个独立的变异，刺突蛋白本身有30个。它也是人类迄今为止遇到的最具传染性的呼吸道病毒之一。部分原因在于它非常擅长躲避抗体，因此能够传播给已接种疫苗或先前康复的人（在大多数情况下不会引起重症）。
在世界许多地方，Omicron感染者中死亡的比例较低，但它是否本身就是一种毒性较弱的病毒，这一点尚不清楚。尽管如此，由于其传播速度之快，该变种已经摧毁了全球的医疗系统——这证明病毒进化可能会朝着意想不到的方向发展。
工作原理
Omicron在具有与Alpha、Beta和Gamma逃避抗体相同的许多突变方面是熟悉的。但就感染细胞而言，它采取了一种完全不同的方法——一种可能预示着病毒进化的转变。
虽然其他COVID变种的刺突蛋白一次会伸出多个受体结合域，但Omicron的刺突蛋白在折叠时往往会聚集在一起，一次只伸出一个。芝加哥洛约拉大学的Gallagher说，这可能是“不那么明显”的躲避抗体的方式，通过隐藏脆弱点。
表面上看，这似乎会使感染细胞更加困难，因为病毒在挥舞之前抓住东西的机会更少。但是，折叠的刺突蛋白在宿主体内似乎能更好地存活，并且在它们确实找到目标时能够极其紧密地抓住人体细胞。
它也偏好不同的进入细胞的途径。一旦Omicron颗粒抓住一个人类受体，它不会像往常一样切开自己爬进去，而是会拼命地挂在那里。最终，细胞会在一个叫做内体的“品尝”气泡中将其吞噬。
通常，细胞会消化内体的酸性内容物。但Omicron似乎已经适应了在恶劣条件下生存，通过“服务门”进入细胞。这可能在很大程度上解释了为什么该变种会在鼻腔和喉部扎根，而不是深入肺部。“它在某些Delta很擅长的细胞中确实相当有缺陷，”Gupta说。（事实证明，肺细胞具有更多Delta依赖的细胞表面蛋白。）
这可能是一个线索，表明SARS-CoV-2正在进化，变得更像温和的人类冠状病毒，后者也倾向于保持折叠状态。Wolf解释说，“在溢出时，它只是在没有人有抗体的种群中传播”，并偏好开放的、像Delta一样的病毒，这些病毒会在易感宿主中迅速传播。换句话说，Delta及其前身可能更像是森林大火后，在光线充足、空间宽裕的情况下出现的杂草，而不是后来填满空间的生长缓慢的树木。
不过，这并不意味着像Omicron这样的变种未来一定会致命。Kamil说，未来SARS-CoV-2变种可能会随着时间推移越来越像其他折叠的人类冠状病毒，但这“并不意味着没有疾病。需要明确的是：我们不知道时间尺度。”
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人类从未真正观察过一场冠状病毒大流行。可能会出现更多像Delta一样的变种；Omicron可能继续威胁有严重健康状况的人，比流感严重得多。“免疫力可能比病毒进化更能控制疾病，”Kamil说。“我认为重要的教训是，不要等待病毒进化——去接种疫苗。”
随着公共卫生机构不再追踪个别COVID病例，预测哪些突变可能会给SARS-CoV-2带来优势将变得更加重要。这不仅有助于官员更快地发现令人担忧的变种，还将帮助病毒学家更深入地了解下一次大流行可能是什么样子。
更正（2022年3月14日）：本故事的早期版本夸大了测序病毒基因组的历史成本。
