本文最初发布于 Undark。
Mark Turner 从医 30 多年，他厌倦了告诉家长们他无能为力。他说，很少有药物是为年轻人开发的。“看着他们生病、看着婴儿死去，真是太难了。”
Turner 指的是缺乏关于不同药物在儿童体内表现的研究。药物获批时，通常是基于其在成人体内的功能。这适用于几乎所有疾病，包括精神健康障碍、癌症和罕见病。
因此，儿童通常被开出“标签外”的药物，这意味着药物的使用方式与药品说明书中的规定不同。I-ACT for Children 的执行董事 Vivianna Guzman 表示，大多数用于新生儿的药物都是标签外使用，约有一半的儿童用药也是如此。I-ACT for Children 是一个致力于改善儿童用药获取的非营利组织。
这可能会让医生和家长陷入两难。尽管绝大多数用于儿童的标签外药物似乎是安全的，但专家告诉 Undark，缺乏适当的测试会使儿童面临比成人更高的 副作用 风险。而且，对成人有效的药物对年轻人来说可能效果不佳。此外，在急需药物的危急情况下，医生和家长可能会发现他们无法获得临床试验，而临床试验历史上一直将儿童排除在外。专家表示，所有这些原因既有实际的，也有经济上的。
美国儿科学会 强调，标签外处方并不一定意味着巨大的风险。相反，它意味着该药物尚未达到 FDA 的指导方针，该指导方针要求对将使用药物的人群进行研究：在本例中是儿童。
在缺乏此类证据的情况下，医疗团体根据专家共识制定剂量指南。Turner 解释说，这种共识可能基于临床专业知识、系统性文献回顾以及监管机构或世界卫生组织等组织的意见。他参与了一项旨在支持儿科临床试验的 欧洲项目。但他补充说，当儿童用药的标准不如成人时，情况并非理想。
直到 20 世纪 60 年代，药物的开发都是临时进行的。随后，沙利度胺丑闻 促使美国食品药品监督管理局的药物批准程序进行了改革。该机构开始要求在广泛处方前，必须在临床试验中针对特定疾病对药物和医疗器械进行测试。几十年来，监管机构和医学伦理学家一直认为，儿童应被排除在这些试验之外，因为他们是 弱势群体，被认为有被研究人员剥削的风险。
如今，科学家们一致认为，对儿童进行研究是安全的，而儿童参加临床试验能从中获益良多。但改变进展缓慢。哈佛医学院儿科副教授 Florence Bourgeois 说：“在大多数情况下，药物从未为儿童开发。”“药物是为成人开发的，然后在某些情况下才为儿童测试。” 这导致在儿科人群中使用药物时，其安全性和有效性存在更大的不确定性。
一项为期 10 年、对 17.4 亿门诊儿科就诊的 研究 发现，约有 40% 的就诊导致了标签外处方。抗组胺药是最常见的标签外药物，其次是抗生素和抗抑郁药。该研究的作者之一、罗格斯大学儿科和流行病学副教授 Daniel Horton 表示，支持抗抑郁药在儿童身上益处的证据少于成人。
几十年来，监管机构和医学伦理学家一直认为，儿童应被排除在临床试验之外，因为他们是弱势群体，被认为有被研究人员剥削的风险。
Horton 说，儿童服用的大多数抗抑郁药——包括曲唑酮、西酞普兰和安非他酮（销售名称为 Wellbutrin）——尚未获批用于治疗儿童抑郁症或任何其他疾病，潜在的副作用包括自杀行为和可能的心脏问题。（Horton 补充说他不是精神科医生。）他继续说道，一些已知的风险是处方者知道的。但有些风险并不广为人知。
舍曲林，也称为左洛复，常用于治疗抑郁症的儿童和青少年，尽管它仅 获批 用于治疗儿童强迫症。Horton 在一封电子邮件中写道，尽管 一项研究 表明其对年轻抑郁症患者有适度益处，但该研究也揭示了许多副作用。“它并未获得监管批准，”他说。
Horton 的论文提出，标签外订单正在上升，这可能会增加出错或意外的可能性。在门诊护理中，1% 到 2% 的儿童对 FDA 批准的药物反应不佳。Horton 说，对于标签外药物，这一比例高出约零点五个百分点。因此，对个别儿童的风险很小，有时不良反应只是暂时的皮疹或腹泻。但有些副作用是危及生命的，包括心律失常或自杀倾向。患有潜在疾病或正在服用多种药物的儿童发生不良结局的风险更高。
一份 2017 年的论文 研究了服用抗精神病药物的个体的副作用，这些药物常被标签外用于治疗有攻击性和其他行为问题的年轻人。使用 FDA 的官方报告系统，作者发现，儿童在服用药物时比成人更有可能变得好斗、出现异常行为和出现自杀念头。
儿童更容易出现更多或不同的副作用，因为他们的身体与成人差异很大。一方面，他们的生长发育速度相对较快。专家说，理想情况下，科学研究会评估药物在每个发育阶段的影响。这不像将剂量除以二用于青少年，除以四用于新生儿。执业者需要考虑药物在患者胃肠道中停留的时间，以及它与肝脏、肾脏、肠道和消化道的相互作用。
此外，一些器官在儿童体内的功能也不同。例如，他们的肾脏活性不如成人，这可能导致毒素积聚或药物效果不佳。婴儿和幼儿的食物处理速度也比成年人快，而且他们体内的脂肪较少。Turner 说，新生儿“比其他人都‘水更多，脂肪更少’。”
这些生理现实使得新生儿重症监护的医疗护理尤其棘手。他们几乎所有接受的药物，包括通过静脉滴注的食物，都没有在同等大小的人类身上进行过测试。在这些儿童中，可能难以区分疾病症状和药物副作用。Turner 说，每年向英国国家报告系统报告约 10 例婴儿不良药物反应，但这个数字太低，不足为信。当他和他的同事对一家医院进行仔细的 研究 时，他们发现 193 名新生儿中有 35 名（约 18%）出现了不良药物反应。这些反应包括发烧、心率加快和肾功能受损。
Turner 说：“不良药物反应一定比官方统计的要多。”医生只是不知道如何确切地识别这些事件。
哈佛大学的 Bourgeois 说，即使副作用的风险很低，医生也可能不确定药物在儿科人群中的疗效。她 研究 了美国 52 家儿童医院的标签外处方状况。她说，“我们经常在孩子身上使用最终无效的药物。”
儿科研究的相对不发达状态也意味着罕见病儿童可能难以获得成人临床试验中可用的实验性治疗。Jillian Arnold 想为她的儿子 Roman 尝试一种实验性药物，Roman 患有一种称为酸性鞘磷脂酶缺乏症（ASMD）的疾病。这种疾病 影响美国每 25 万人中的 1 人，会导致包括大脑在内的重要器官发生严重炎症。在她播客 Confessions of a Rare Disease Mama 中，Arnold 将其描述为一种婴儿阿尔茨海默病，因为儿童开始忘记他们已获得的技能，如行走或微笑。
Arnold 回忆说，除了认知症状，Roman 还有胃肠道不适，有时会呕吐五六次。“我们到了甚至不出门的地步，因为他呕吐得太厉害了。”
治疗方案很少，但有一个针对旨在缓解 ASMD 胃肠道症状的药物的临床试验正在进行中。只有一个问题：报名日期已经过了。Arnold 说她积极游说制药公司，她形容这段经历是“一场艰苦的斗争”。一年后，她获得了药物。她说，这种药物缓解了 Roman 的身体症状。它也帮助了她的女儿，她女儿在 Roman 被诊断出患有 ASMD 的八个月后出生，也患有 ASMD。
Arnold 说：“我称之为奇迹药物，因为它改变了我们的生活。”
她随后了解到一种可以对抗她孩子神经损伤的疗法。这种疗法主要用于 ASMD 成人患者。此前只有一名儿童使用过。她向医生提出了这个想法，并与一家慈善组织合作获得药物，参加了与制药公司的会议。一年后，Roman 服用了该药物，他的妹妹一年后也服用了。
Arnold 说，患有 ASMD 的儿童有时只能活几年。这就是她如此努力地寻求实验性治疗的原因——以及为什么等待如此痛苦。“对我们来说，就像，‘好吧，如果他们不接受治疗，他们就会死，而且死得很快。’”
与 Undark 谈过的专家指出，儿童参与临床试验不足的主要原因有两个：经济激励和后勤。
许多 最畅销 的药物是治疗主要影响成人的疾病，包括类风湿性关节炎和年龄相关性黄斑变性。内华达大学里诺医学院儿科和临床内科教授 Max Coppes 说，在癌症领域，20 岁以下的患者仅占 1%。“那是 1% 的市场。”他说。制药公司从进行额外试验中赚不到多少钱，所以他们不做。“这就是现实，”Coppes 说。儿科医生从未经历过其他情况。
“我称之为奇迹药物，因为它改变了我们的生活。”
还有非金钱的障碍。作为一个群体，儿童比成人更健康，这使得公司 难以招募到足够数量的患者 来参加临床试验。如果一家医院想为一种治疗 ASMD 的药物进行临床试验，它可能需要招募住在州外甚至国外的小患者。对于神经发育障碍，如 脑瘫，可能需要数年时间才能了解一种疗法的效果。
政府机构和政界人士一直在努力解决这个问题。2002 年，国会通过了《儿童最佳药物法案》，为在药物批准临床试验中包含儿童的制药公司提供六个月的额外专利保护期。2003 年，国会通过了《儿科研究公平法案》，授予 FDA 强制制药公司对儿童进行某些初步研究的权力。在欧洲，这些措施于 2007 年在 《儿科条例》 中合并。
Bourgeois 说，所有这些法案都有缺点。例如，利润最高的一些药物通常是治疗成人疾病的，如乳腺癌或前列腺癌。辉瑞公司将一种名为西地那非的活性成分用于治疗高血压的药物和治疗勃起功能障碍的流行药物伟哥。该公司提交了关于该成分与儿童高血压相关性的文件，尽管该成分的安全性从未在儿童身上得到确立，但该公司获得了其高血压药物和 利润丰厚 的伟哥的额外六个月专利。
Bourgeois 在《新英格兰医学杂志》上发表的一篇论文中写道，这是一个“有利可图的结果”。她在给 Undark 的电子邮件中说，这些研究可能有用，有助于指导对儿童的标签外处方。但她补充说，制药公司将“根据成人市场的巨额收入来选择研究项目，而不是考虑儿童的需求。”辉瑞公司的发言人 Andrew Widger 指出，儿科研究的价值是由监管机构决定的。“我不会评论别人的猜测，”他谈到《新英格兰医学杂志》的文章时说。“我们逐一评估每种药物，如果存在儿科适应症，我们会进行探索。”
这些法案也不影响 许多 已过专利期的药物。“一旦变成仿制药，情况就很棘手了，”Bourgeois 说。
当激励措施一致时，即使是对最年轻、最脆弱的患者进行试验也是可行的。最近，两种 疗法 获批用于治疗一种 眼部疾病，该疾病仅影响早产儿或体重低于 3 磅的婴儿。在严重的情况下，它会导致视力丧失甚至失明。Turner 说，这是一个成功的故事——他希望将来能看到更多这样的成功。他想看到更多。
Turner 说：“我们现在认识到，我们希望通过研究来保护儿童。”“我们不希望保护儿童免受研究的侵害。”
