一种“活体”抗癌药物帮助两名患者十年无病生存

临床医生表示,CAR T细胞疗法以及利用免疫细胞的相关疗法正日益接近某些癌症的“治愈”。
two red cells attack a white cell, the cells have been pseudo-colored
两种T细胞(红色)攻击口腔鳞状细胞癌细胞(白色)——这是免疫系统自然反应的一部分。临床研究人员正在开发一种新型疗法,通过改造患者自身的T细胞来更好地攻击癌症。NIH

2010年,三名患者在美国宾夕法尼亚大学的临床试验中接受了一种实验性免疫疗法治疗白血病。其中两名患者完全缓解,并且一直保持着这种状态。

这种被称为CAR T细胞疗法的治疗方法,现在已获得FDA批准,用于治疗某些血液癌症。它涉及对患者自身的白血细胞进行基因改造,使其能够攻击癌细胞,然后再将它们输回体内。自临床试验和FDA批准以来,CAR T细胞疗法已成功治疗并清除某些癌症。然而,CAR T细胞疗法并非对所有患者都能带来持久的缓解,并且它可能导致严重的副作用。一项新报告为这种疗法有时为何如此有效提供了一些线索。

2010年对CAR T细胞疗法反应良好的两名患者,十多年来一直保持无病状态。其中一名男性患者,加州人道格·奥尔森(Doug Olson),现年75岁。另一名患者威廉·路德维希(William Ludwig)于去年年初因COVID-19去世。研究人员在奥尔森和路德维希的血液中检测到了CAR T细胞,尽管这些持续存在的免疫细胞的类型与预期的略有不同,但它们在癌症消失很久之后仍然存在,该团队于2月2日在Nature杂志上报道了这一发现。

“现在我们可以终于用CAR T细胞这个词来‘治愈’了,”宾夕法尼亚大学试验的主要研究员卡尔·琼(Carl June)在接受《纽约时报》采访时说。

奥尔森和路德维希是CAR T细胞疗法的早期接受者之一,这使得临床医生有机会在过去十年里跟踪患者的细胞和病情。“要使用‘治愈’这个词,你确实需要很长时间的随访,以确保人们不会复发,”西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心免疫治疗综合研究中心细胞免疫治疗医学主任大卫·马洛尼(David Maloney)说。“当这些患者接受治疗10年、11年后我们看到这样的结果,这让我们更有信心地说,在某些情况下,患者可能已被治愈。”

美国国家癌症研究所癌症研究中心外科主任史蒂文·罗森伯格(Steven Rosenberg)在做出类似声明时则更为谨慎。他和他的同事在2009年治疗了第一位接受CAR T细胞疗法的患者——一名患有晚期淋巴瘤的男性;与奥尔森和路德维希一样,该患者也实现了完全缓解,并且一直保持无病状态。然而,罗森伯格说,一个人在这么长时间后癌症复发并非不可能。

尽管现在就确定这些患者已被治愈可能为时过早,但罗森伯格认为,这些病例都非常令人鼓舞。“我认为这是朝着正确方向迈出的一大步,”他说。“它肯定可以持续很长时间,并为这些患者带来相对正常的生活。”

活体药物

免疫疗法利用人体的免疫系统来对抗癌症。T细胞,这种白细胞是CAR T细胞疗法的基础,在免疫系统中扮演着多种角色,包括攻击被病毒感染或癌变的细胞。然而,人体自然产生的T细胞可能缺乏识别癌细胞的工具,或者数量太少,无法战胜癌症。

CAR T细胞疗法的目标是基因改造T细胞,使其能够有效地摧毁癌细胞。T细胞经过编辑,在其表面产生一种实验室设计的蛋白质,称为嵌合抗原受体(CAR)。CAR是针对发生异常的细胞类型定制的。“[你]基本上插入了一个基因,可以使所有T细胞识别同一件事,”马洛尼说。

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在2009年和2010年的临床试验中,罗森伯格的团队和宾夕法尼亚大学的研究人员独立设计了CAR T细胞,它们能够靶向存在于抗体生成B细胞上的一种名为CD19的分子——B细胞是另一种在某些白血病和淋巴瘤中可能癌变的免疫细胞。罗森伯格说,在输注后,这些抗癌T细胞在几周内可以增殖高达10,000倍。患者使用的是自身的细胞。

“这是一种活体药物,”罗森伯格说。“它们可以在体内存活多年,并且似乎能够实现完全、持久的[缓解]。”

CAR T细胞疗法目前用于治疗某些类型的白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。但是,正如《泰晤士报》指出的,它对某些血液癌症的疗效优于其他。有些人会缓解,但之后又会复发。

为了理解CAR T细胞疗法为何对奥尔森和路德维希如此成功,琼和他的同事们研究了这些改良细胞的去向。“令人惊讶的是,那些真正持续存在的CAR T细胞的类型,似乎与人们预期的会形成长期细胞群体的类型略有不同,”马洛尼说。

那些存留下来的细胞并不是所谓的“杀手”T细胞(攻击病变细胞),而是通常参与协调免疫反应的“辅助”T细胞。实验室实验表明,有趣的是,这些辅助CAR T细胞保留了其杀伤能力。

纽约西奈山Tisch癌症研究所医学、血液学、医学肿瘤学和儿科学教授约翰·E·莱文(John E. Levine)在一封电子邮件中说:“我们很早就意识到,那些长期存在的CAR T细胞与那些在几周到几个月内因衰竭而死亡的CAR T细胞之间必然存在差异。现在这份报告明确指出了其中一些差异。”

他表示,持久反应的原因可能是,CAR T细胞不断受到骨髓中B细胞的刺激。“这些B细胞为少数有潜力保持健康并长期存活的CAR T细胞提供了源源不断的目标,”莱文说。

“这种利用患者自身细胞为患者创造药物的全新方法,带来了显著的长期疗效,使患者从重病中恢复正常生活,并且肯定会持续下去。”

— 史蒂文·罗森伯格,美国国家癌症研究所癌症研究中心

这些结果可以帮助研究人员识别CAR T细胞的特性,以便在未来加以模仿。“这将带来大量额外的工作,以了解这些细胞在输注后如何产生和演变,”马洛尼说,他补充说,研究临床医生“可能能够制造出具有这些特性的细胞,这些特性可能与更好的预后相关。”

CAR T细胞研究的另一个可能途径是重现这些免疫战士在自然界中不具备的成功条件。例如,莱文说,研究人员可以“提供一种人造来源,模仿CAR T细胞的持续刺激,这似乎有助于它们持续监测恶性细胞。”

更多地了解这些疗法的运作方式,最终可能使患者在尝试多种其他治疗方法失败之前就能接受CAR T细胞疗法。“随着我们获得更多数据[并且]我们知道它们的安全性如何,我们知道它们的有效性如何,我们就可以开始提前使用它们,未来这种疗法可能会比我们目前的使用要早得多地用于癌症治疗,”马洛尼说。

拓宽方法

CAR T细胞疗法的一个主要缺点是,它尚未被证明对结直肠、胃、前列腺、乳腺和子宫等部位的实体瘤有效,而这些肿瘤在美国约导致90%的癌症死亡,罗森伯格说。

这有几个原因:“这是一个充满敌意的环境,肿瘤试图杀死T细胞,并试图阻止T细胞进入肿瘤,所以它们…实际上无法进入那里攻击癌细胞,”马洛尼说。他表示,研究人员正在研究使T细胞更能抵抗这些阻碍措施的策略。

另一个问题是,CAR T细胞会同时杀死健康细胞和癌细胞。当CAR T细胞消灭血液癌症患者的B细胞时,免疫系统可能会更容易受到感染。为了避免这种情况,患者可以接受抗体输注,并且他们的抗体生成B细胞可能会随着时间的推移而补充,罗森伯格说。

对于实体瘤来说,情况就不同了。“你可以在B细胞缺失期间通过接受免疫球蛋白输注而生存,但如果你消灭了肝脏、肺、心脏或大脑,你就无法生存,”他说。

幸运的是,实体瘤通常在一定程度上容易受到自然发生的T细胞的攻击,这些T细胞可以识别这些癌细胞特有的异常蛋白质。“正常细胞中的DNA在这些实体癌中发生了突变……结果发现,常规T细胞识别的是那些突变产物,”罗森伯格说。

他和他的同事们花费了几十年的时间研究与CAR T细胞疗法原理相似的治疗方法来对抗实体瘤。

一种方法是识别哪些T细胞最擅长识别患者的癌症,在实验室中将这些侵袭肿瘤的细胞大量繁殖,然后将其输回患者体内。黑色素瘤是一个特别有吸引力的靶标,因为它往往有很多突变供T细胞识别。然而,这种实验性疗法对其他类型的癌症也显示出希望,包括转移性乳腺癌

该团队还在测试旨在帮助那些自身免疫反应不足的患者的技术。这些人的T细胞经过基因改造,携带实验室制造的天然T细胞蛋白质版本,能够识别其癌症上的突变,这与CAR T细胞配备合成蛋白质的方式类似。

与CAR T细胞疗法相比,这些疗法的实施可能更复杂,因为T细胞通过个体患者之间不同的突变来识别实体瘤,而不是像CD19这样常见的分子。“这是一种高度个性化的治疗,但我们已经证明了它的有效性,”罗森伯格说。“我们现在面临的主要挑战是将其从零散的病例扩大到可以广泛应用的治疗。”

他和他的团队正在研究的治疗方法以及CAR T细胞疗法,都属于过继性细胞疗法,这是免疫疗法的一个分支,涉及将患者的免疫细胞进行增殖或工程化以对抗癌症。罗森伯格认为,未来过继性细胞疗法最有希望的途径是治疗实体瘤。

“这种利用患者自身细胞为患者创造药物的全新方法,带来了显著的长期疗效,使患者从重病中恢复正常生活,并且肯定会持续下去,”罗森伯格说。

 

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Kate Baggaley

特约撰稿人,科学

Kate Baggaley自2017年以来一直定期为《大众科学》撰稿。她经常报道自然、气候和COVID-19大流行,但也报道了科学的许多其他方面,包括太空、古生物学和健康。她对鸟类、深海生物以及各种美丽的爬行动物情有独钟。


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